Посещений:
Сердечная Аритмия

Лечение с помощью JTV519

Protection from Cardiac Arrhythmia Through Ryanodine Receptor–Stabilizing Protein Calstabin2.
Xander H. T. Wehrens, Stephan E. Lehnart, Steven R. Reiken, Shi-Xian Deng, John A. Vest, Daniel Cervantes,3 James Coromilas,3 Donald W. Landry, Andrew R. Marks.
Science 304, 292–296 (2004) | Article |  PubMed | more stories


Рис.1.  |  RyR2 комплекс

Calstabin-2 формирует часть ryanodine receptor–calcium-release channel (RyR2) комплекса, который регулирует всвобождение кальция из саркрплазматического ретикулёма (SR). Calstabin-2, который соединяется с RyR2, помогает поддерживать закрытое состояние каналов во время диастолической (отдыха) фазе сердечного цикла. Но у пациентов с недостаточностью сердца и при некоторых наследственных формах вызванной усилиями (exercise) sudden cardiac death (SCD), исттощение calstabin-2 из комплекса RyR2, как было показано, вызывает утечку кальция, которая м. запускать фатальную ventricular tachyarrhythmia (VT).
Успешному предупреждению или лечению SCD препятствует неполное понимание молекулярных механизмов, которые вызывают VT. Однако, как недавно было установлено, JTV519 уменьшает диастолическую утечку SR calcium у животных моделей сердечной недостаточности, а теперь Marks и др. выяснили лежащий в основе механизм в серии экспериментов, используя мышей, которые или частично или полностью дефицитны по calstabin-2.
Когда calstabin-2+/- мыши были подвергнуты предписанному протоколу упражнений, чтобы индуцировать стресс, но в 100% развивалась VT и 89% затем погибало. Напротив, аритмия не наблюдалась у мышей calstabin-2+/-, которым вводили JTV519 перед упражнениями. Однако, у calstabin-2-нулевых мышей защитный эффект оказыался негативным: все принимавшие и не принимавшие лекарство нулевые мыши обнаруживали VT и погибали. Это указывает на то, что JTV519 осуществляет свой защитный эффект посредством calstabin-2, и чтобы далее охарактеризовать этот эффект авт. обратили своё внимание на взаимоотношения между упражнениями, фосфорилированием RyR2 и истощением calstabin-2.
Упражнения, как известно, индуцируют фосфорилирование с помощью protein kinase A (PKA) комплексов RyR2, это в свою очередь запускает отсоединение calstabin-2 от RyR2. Соответственно, значение PO (вероятность того, что каналы будут открыты) для RyR2 существенно увеличивается у calstabin-2+/- мышей во время упражнений, по сравнению с calstabin-2+/+ мышами, когда каналы были исследованы в условиях, которые стимулируют диастолу. Авт. показали, что JTV519 предупреждает истощение calstabin-2, которое наблюдается у мышей во время упражнений и существнно снижает PO у calstabin-2+/- мышей, но не у calstabin-2-нулевых мышей. Однако, JTV519 не оказывает непосредственного влияния на это фосфорилирование, указывая тем самым, что он увеличивает сродство calstabin-2 к RyR2 даже если каналы фосфорилированы с помощью PKA. В самом деле, дальнейшие эксперименты показали, что сродство calstabin-2 и у дикого типа и у мутантов к постоянно PKA-фосфорилированным RyR2 увеличивается в присутствии JTV519, независимо от состояния фосфорилирования каналов.
Авт. полагают, что одна только утечка кальция из дефицитных по calstabin-2 комплексов RyR2 м.б. недостаточной, чтобы вызвать SCD, но если она скомбинирована с упражнениями, то возникающее в результате фосфорилирование RyR2 и последующая диссоциация уже истощенных уровней calstabin-2 оказывается достаточной, чтобы вызвать фатальную аритмию. JTV519 , следовательно, пригоден, чтобы пролить свет и на этот механизм и потенциал т ерапевтической стратегии для предупреждения SCD.
The Role of Calcium Channels

В нормальных клетках сердца мембраны, окружающие сердечную клетку, содержат небольшие кальциевые каналы, которые стимулируются с помощью электрических импульсов, которые управляют сердечным ритмом. Будучи стиму4лированными эти кальциевые каналы запускают др. большие кальциевые каналы внутри клетки, называемые ryanodine receptor (RyR2), чтобы высвобождать ионы кальция. calcium ions. Стремительное движение ионов кальция затем сигнализирует сердечную мышцу о необходимости сильного сокращения. Расположенные на поверхности саркоплазматического ретикулёма, мешка, содержащего ионы кальция, рианодиновые рецепторы являются основными привратниками, контролирующими высвобождение ионов кальция. Чем больше кальция высвобождается рианодиновыми рецепторами, тем сильнее сокращение сердца.


3D reconstruction of the ryanodine receptor showing sites (T. Wagenknecht)



cADPR appears to act through a mechanism similar to caffeine to sensitize the ryanodine receptor to calcium


Кальциевые каналы от пациентов с сердечной недостаточностью функционируют неправильно, так что это помимо того, что это делает их нечувствительными к дальнейшей стимуляции с помощью catecholamines, это ведет ещё и к протеканию кальция, что м. ослаблять мышечные сокращения и м. запускать фатальную аритмию сердца. Такие аритмии, известные как фибрилляции желудочков, обусловливают гибель примерно 50% пациентов с сердечной недостаточностью.
RyR2, обычно оказываются закрытыми при взаимодействии с др. белком, называемым calstabin2. Если calstabin держит канал закрытым, то кальций не высвобождается. Но если взаимодействие RyR2 и calstabin2 нарушено, то канал начинает пропускать Ca2+, запуская аритмию.

JTV519

Установлено, что экспериментальное лекарство, известное как JTV519 усиливает связывание белка calstabin-2 с кальциевыми рианодиновыми каналами, присутствующими в клетках сердца, стабилизируя тем самым каналы в их закрытом состоянии и предупреждая потенциально вредное истечение кальция.
Calstabin-2 формирует часть ryanodine receptor-calcium-release channel (RyR2) комплекса, которая регулирует высвобождение кальция из sarcoplasmic reticulum (SR). Calstabin-2, который связан с RyR2, помогат поддерживать закрытое состояние во время диастолической (отдых) фазы сердечного цикла. При наследственной форме exercise-induced sudden cardiac death (SCD), происходит истощение calstabin-2 в RyR2 комплексе и запускает фатальную ventricular tachyarrhythmia (VT).
Успешному предупреждению SCD препятствует неполное знание молекулярных механизмов, которые вызывают VT. Однако недавно было установлено, что JTV519 снижает протекание ионов кальция из SR во время диастолы у модельных животных с недостаточностью сердца. Marks и др. выявили механизм, используя мышей с частичным или полным дефицитом calstabin-2.


Рис..  | JTV519 was tested in mice has been shown to prevent arrhythmias. It targets leaky calcium channels.

Когда calstabin-2+/- мышей заставляли выполнять физическую работу, то это индуцировало стресс, в 100% развивалась VT и 89% затем погибало. Напротив, аритмии отсутствовали у calstabin-2+/- мышей, которых обрабатывали JTV519 перед физическими нагрузками. Однако, у calstabin-2-нулевых мышей защитный эффект JTV519 был отрицательным: у всех нулевых мышей развивалась VT и они погибали. Это указывает на то, что JTV519 оказывает своё защитное действие посредством calstabin-2.
Упражнения, как известно, индуцируют фосфорилирование с помощью protein kinase A (PKA) RyR2, которое в свою очередь запускает отделение calstabin-2 от RyR2. Соотв.ю, значение PO (вероятность того, что канал будет открытым) для RyR2 достоверно увеличивается у calstabin-2+/- мышей во время упражнений, по сравнению с calstabin-2+/+ мышами. Авт. показали, что JTV519 предупреждает истощение calstabin-2, которое происходит у мышей во время упражнений и существенно снижается PO у calstabin-2+/- мышей, но не у calstabin-2-нуллевых мышей. Однако, JTV519 не оказывает прямого влияния на это фосфорилирование, указывая тем самым, что оно усиливает сродство calstabin-2 к RyR2, даже когда канал фосфорилирован с помощью PKA. Далее было установлено, что сродство calstabin-2 и у нормальных и у мутантных мышей увеличивается в присутствии JTV519, независимо от состояния фосфорилирования канала.
Авт. предполагают, что только протекание кальция, возникающее в результате calstabin-2-дефицитных RyR2 м.б. недостаточным для возникновения SCD, но в комбинации с физическими нагрузками, вызывающими фосфорилирование RyR2 и последующее отделение уже истощенных уровней calstabin-2 достаточно для возникновения фатальной аритмии.