Наше понимание защиты сердца углубилось в результате исследований preconditioning (PC), феномена, при котором короткие нерегулярные периоды ишемии защищают от последующих продолжительных периодов без кислорода. Ряд исследований показал, что активация путей клеточной гибели, регулируемых митохондриями, в начале возобновления кровоснабжения (reperfusion) м. снижать связанную с ischaemia/reperfusion гибель клеток. Одним из первостепенных вопросов в этой области является, как сигнальные каскады взаимодействуют с митохондриальными компонентами клеточной гибели.
GSK-3β участвует в контроле метаболизма гликогена и играет ключевую роль в регуляции широкого круга клеточных функций. Sollott и др. показали, что PC и cardioprotective агенты вызывают в результате фосфорилирование и ингибирование митохондриальной GSK-3β, которая ведет к ингибированию или задержке активации ключевых регуляторов апоптоза и, в частности, митохондриальных проницаемых переходных пор, которые они идентифицировали в качестве конечного эффектора защитной передачи сигналов. Более того, авт. продемонстрировали, что мыши, обладающие постоянно активной мутантной формой энзима не осуществляют защиты сердца, после воздействия cardioprotective лекарств или ингибиторов GSK-3β.
Помимо своей роли в защите сердца, GSK-3β является мишенью при диабете и нейродегенеративных заболеваниях и существует целый ряд мощных и специфических ингибиторов этого энзима.
| |
|
FURTHER READING
Cohen, P. & Goedert, M. GSK3 inhibitors: development and therapeutic potential. Nature Rev. Drug Discov. 3, 479–487 (2004) | Article | PubMed | ChemPort
Описывается биология GSK3, имеющая отношение к её потенциалу как мишени для диабета и нейродегенеративных заболеваний.
Рис.1. | GSK3 phosphorylates serine and threonine residues, provided that another phosphoserine or phosphothreonine is present four amino acids C-terminal to the site of phosphorylation.
Рис.2. | Outline of the signalling pathway by which insulin inhibits GSK3 and stimulates glycogen synthesis.
Рис.3. | Outline of the mechanism by which Wnt signalling might lead to the inhibition of GSK3, accumulation of β-catenin and the activation of gene transcription.
Рис.4. | Chemical structures of some potent and specific inhibitors of GSK3.
Рис.5. | Amyloid plaques in Alzheimer's disease.
Рис.6. | Intracellular deposits in Alzheimer's disease and other tauopathies
Vlahos, C. J., McDowell, S. A. & Clerk, A. Kinases as therapeutic targets for heart failure. Nature Rev. Drug Discov. 2, 99–113 (2003) | Article | PubMed | ISI | ChemPort
Marks, A. R. & Wehrens, X. H. T. Novel therapeutic approaches for heart failure by normalizing calcium cycling. Nature Rev. Drug Discov. 3, 565–573 (2004) | Article
|