Посещений:
Антагонист Cxcr4 ингибирует рост опухолей головного мозга.


Rubin, J. B. et al. A small-molecule antagonist of CXCR4 inhibits intracranial growth of primary brain tumours. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 13513–13518 (2003) |  Article |  PubMed

Staller, P. et al. Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL. Nature 425, 307–311 (2003) | Article |  PubMed 

WEB SITE
Rosalind Segal's lab
Для многих типов опухолей головного мозга нет эффективного лечения. Rosalind A. Segal и др. обнаружили, что малый молекулярный антогонист хемокинового Cxcr4 обусловливает большую головную боль для опухолей головного мозга у мышей. Т.к. этот антогонист уже поддерживать профиль надежности у людей, то они решили оценить его влияние в клиническом испытании.
Chemokine stromal-cell-derived factor 1α (CXCL12) и его рецептор CXCR4 оказывали критическое влияние на развитие головного мозга и экспрессировались во взрослой glioblastoma multiforme (GBM), поэтому Segal и др. предположили, что и др. типы опухолей головного мозга также экспрессируют этот белок. Иммуногистохимическое окрашивание опухолей головного мозга выявило экспрессию CXCR4 в 9/10 paediatric medulloblastomas и в 3/5 anaplastic astrocytomas. Кроме того, опубликованные данные по по наборам генов из детских опухолей головного мозга показали, что экспрессия CXCR4 усиливается в опухолях глиального и нейронального происхождения. Экспрессия CXCL12 в medulloblastomas была сходной с таковой в GBM, указывая тем самым, что CXCR4–CXCL12 взаимодействие м. вносить вклад в формирование опухолей.
Передача сигналов CXCR4–CXCL12, как известно вызывает хемотаксис, увеличение пролиферации и снижение апоптоза, а в случае Daoy medulloblastoma или U87 GBM клетки стимулировалаиь за счёт CXCL12. Но добавление AMD 3100 — небольшой молекулы ингибитора CXCR4 — к культуре редуцировало гемотаксис и пролиферацию и блокировало бессывороточное выживаение. Следующей ступенью стало определение, м. ли AMD 3100 вызывать сходные эффекты in vivo. Сначала они установили, что внутричерепные xenografts Daoy и U87 клеток, которые были перестроены так, чтобы экспрессировать luciferase — которая делает возможной неинвазивное получение изображения опухоли — затем производили осмотическую подкачку AMD 3100 или PBS и имплантировали мышам, несущим опухоли. Величина опухоли существенно уменьшалась у животных, обработанных AMD-3100. Дважды в день ежедневные п/к инъекции AMD 3100 уменьшали рост опухоли без признаков токсичности.
Интересно, что противоопухолевые эффекты AMD 3100 были разными для разных типов опухолей. AMD 3100 усиливает апоптоз у GBM опухолей, но не оказывает влияния на пролиферацию, тогда как апоптоз усиливался, а пролиферация снижалась у medulloblastomas. AMD 3100 снижает фосфорилирование Erk1/Erk2 и Akt, нижестоящих эффекторов CXCL12, в опухолевых клетках, подтвержадя, что передача сигналов CXCR4 нарушена.
Т.к. безопасность AMD 3100 у людей уже была установлена во время клинических испытаний, то быстро был оценён его эффект на злокачественные опухоли головного мозга. Возможно, что антагонист CXCR4 м. оказаться пригодным и для лечения др. злокачественных опухолей, экспрессирующих CXCR4.