Посещений: 
Противо-опухлевые Лекарства
Ингибиторы Hsp90
|
|
|
Vilenchik, M. et al. Targeting wide-range oncogenic transformation via PU24FCl, a specific inhibitor of tumor Hsp90. Chem. Biol. 11, 787–797 (2004) | Article | PubMed | ISI | ChemPort
Wright, L. et al. Structure–activity relationships in purine-based inhibitor binding to HSP90 isoforms. Chem. Biol. 11, 775–785 (2004) | Article | PubMed | ISI | ChemPort
FURTHER READING
Capdeville, R. et al. Glivec (STI571, imatinib), a rationally developed targeted anticancer drug. Nature Rev. Drug Discov. 1, 493–502 (2002) | Article | PubMed | ISI | ChemPort | |
Рис.1. | Название
Targeting the molecular chaperone Hsp90 is emerging as a promising anticancer strategy, as highlighted in two recent papers in Chemistry and Biology on a class of Hsp90 inhibitors. In contrast to other 'targeted' anticancer agents, which are typically aimed at a single cancer-associated molecular alteration, these Hsp90 inhibitors have multiple antitumour-specific effects, meaning that they might be active in a considerably broader range of cancers.
Терапия с помощью молекулярного таргетинга теперь сфокусирована на разработке противоопухолевых лекарств и в некоторых случаях она оказалась довольно успешной, там где рак зависит от нарушенного онкопротеина, как в случае с imatinib (Gleevec; Novartis). Однако большинство опухолей характеризуется множественными молекулярными альтерациями, которые специфичны для опухоли. Так что таргетинг одной альтерации м. оказаться неэффективным и достоверный успех возможно продемонстрировать только для субнабора опухолей, в которых находящийся под прицелом белок играет ключевую роль.
Как эту проблему м. преодолеть? Одной из стратегий, которая м.б. предложена, является выбор в качестве цели кухни (machinery), которая позволяет опухолевым клеткам функционировать несмотря на аномалии, которые они несут. Hsp90 является ключевым компонентом такой machinery, т.к. он необходим для стабильности и функционирования ряда мутантных, химерных и избыточно экспрессирующихся сигнальных белков, которые способствуют росту и/или выживанию опухолевых клеток. Более того, очевидно, что различия между состоянием активации Hsp90 в опухолевых и нормальаных клетках позволяют ингибиторам Hsp90 обнаруживать прекрасную избирательность в отношении опухолевых клеток.
Однако, описанные ингибиторы Hsp90 - которые являются в первую очередь природными продуктами или производными природных продуктов - живут недостаточно, чтобы обнадёжить свои мишени, в основном благодаря проблемам биодоступностью, растворимостью и токсичностью. Структурная сложность натуральных продуктов делает поиски родственных компонентов, которые были бы подобны лекарствам, очень настоятельными, поэтому исследователи заняты поисками новых семейств ингибиторов Hsp90 без этих ограничений.
В первой из двух работ Chiosis и др. представили PU24FCl, который представляет собой первый класс созданных ингибиторов Hsp90. Это соединение ингибирует рост в широком круге линий раковых клеток in vitro, и эти эффекты скоррелированы с его эффектами на Hsp90 client белки, вовлеченных в рост раковых клеток, такие как receptor tyrosine kinase ERBB2 (HER2/neu). А у мышей, несущих xenografts рака молочных желез, PU24FCl селективно накапливается в опухолевой ткани и опять же обнаруживает дозово-зависимый эффект Hsp90 client белков. Наконец, в 30-дневном исследовании противоопухолевой эффективности в этих xenograft моделях, воздействие PU24FCl вызывает a 72% редукцию опухолевой массы по сравнению с контрольной группой.
Во второй работе Wright et al., сообщается о кристаллической структуре нескольких др. ингибиторов Hsp90 того же класса, что и PU24FCl. Эти структуры позволяют авт. дать детальное объяснение наблюдаемого сродства членов этого класса к Hsp90, и д.б. ценными для создания будущих соединений с полностью реализованным потенциалом ингибирования Hsp90 в качестве противоопухолевой стратегии.
|