Посещений:
КанцероТерапия: MDM2-р53
Vassilev, L. T. et al. In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2. Science 2 Jan 2004 (doi: 10.1126/science.1092472) |  Article |  PubMed

FURTHER READING
Chene, P. Inhibiting the p53–MDM2 interaction: an important target for cancer therapy. Nature Rev. Cancer 3, 102–109 (2003) | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort
Транскрипционный фактор p53 контролирует ключевой путь защиты клеток от злокачественной трансформации. При многих раках однако эта защитная активность выключается обычно как результат избыточной экспрессии белка MDM2, который соединяется с трансактивационным доменом p53 и блокирует его способность активировать траскрипцию. Ингибирование соединения MDM2 с p53, как полагают, м. стать противоопухолевой стратегией. В Science описаны низкомолекулярные антогонисты взаимодействия MDM2–p53, которые активируют путь p53 в раковых клетках и ингибируют рост опухоли у мышей.

Межбелковые взаимодействия традиционно рассматриваются как мишени для открытия низкомолекулярных лекарств, благодаря отсутствию хорошо известных карманов на взаимодействующих сторонах (interface). Однако кристаллическая структура MDM2, связанного с пептидом из трансактивационного домена p53 показывает, что MDM2 обладает довольно глубоким карманом, который заполнен спиральной областью пептида p53 peptide, это возрождает надежду на идентификацию малых молекул, способных свызывать своим карманом и не p53. Vassilev и др. скринировали разнообразные библиотеки соединений в отношении их способности ингибировать соединение MDM2 с p53 и открыли серию аналогов cis-imidazoline, которые устраняют p53 из его комплекса с MDM2 с IC50s в nanomolar пределах. Кристаллическая структура одного из этих соединений в комплексе с MDM2 подтвердила, что он своединяется с p53-связывающим сайтом.
Тестирование аналогов imidazoline в ранге cancer-cell-based assays представило строгие доказательства того, что они активируют путь p53, ведущий к аресту клеточного цикла и апоптозу. Онадёженные этим авт. исследовали, м. ли один из этих аналогов супрессировать рост опухолевых xenografts у мышей. Оральное применение соединения, которое хорошо переносилось, вызывало 90% ингибирование опухолевого роста по сравнению с контролем и по сравнению с 81% ингибированием при внутривенном применении максимально переносимой дозы дтадиционного цитотоксического лекарства doxorubicin.
Хотя ~50% опухолей у человека теряет p53 дикого типа и , следовательно, не д. испытывать влияние ингибиторов взаимодействия p53–MDM2, но эксперименты авт. показали, что активация способности опухолевого супрессора p53 такими соединениями м.б. благоприятной в др. ~50% раков, в которых сохранилась форма дикого типа p53. В целом они продемонстрировала, что межбелковые взаимодействия м. успешно подвергаться действию низкомолекулярных ингибиторов.