Посещений:
Противоопухолевая Терапия

Pemetrexed disodium

Pemetrexed disodium
Mohamed Muhsin,Clair Gricks and Peter Kirkpatrick
NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY VOLUME 3 OCTOBER 2004




Рис.1.  | Folate metabolism and pemetrexed.


Рис.2.  | Market for drugs to treat non-small-cell lung cancer in US $ million.



Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways.
Sordella, R. et al. Sciencexpress 29 Jul 2004 (doi:10.1126/science.1101637)

При non-small-cell lung cancers (NSCLCs) лекарство gefitinib (Iressa; AstraZeneca) — которое ингибирует тирозин киназную активность epidermal growth factor receptor (EGFR) — с активирующими мутациями внутри EGFR киназного домена привлекло внимание. Sordella et al. пролили свет на лежащий в основе механизм, показав, что эти мутантные EGFRs избирательно передают сигналы к выживанию, от которых оказывается зависимым NSCLCs.
Pemetrexed disodium (Alimta; Eli Lilly), противораковое лекарство, нацеленное на folate-зависимые реакции, которые существенны для клеточной пролиферации, стало первым лекарством, одобренным FDA для лечения редкой раковой злокачественной плевральной mesothelioma. Её ускоренное одобрение в качестве лекарства второй линии при non-small-cell раке лёгкого, существенно увеличило рыночный потенциал в в августе 2004. Лекарства, нацеленные на folate-зависимые реакции, имеют долгую историю в раковой терапии. Aminopterin, который ингибирует dihydrofolate reductase (DHFR), разрешен для клинического использования в конце 1940s, а его менее токсическое производное methotrexate, всё ещё широко используется при разных раковых опухолях.

Basis of discovery


Восстановленные фолаты являются важными кофакторами в ферментативном синтезе thymidine и purine нуклеотидов (FIG. 1a). Methotrexate, который очень близок к folic acid, оказывает некоторое влияние на метаболизм фолатов, что ведет к нарушению продукции нуклеотидов, что обязательно приводит к нарушению синтеза ДНК и пролиферации клеток. Во-первых, ингибирование DHFR с помощью methotrexate ведет к истощению внутриклеточного пула восстановленных (reduced) фолатов (FIG.1a). Кроме того, как и в случае естественных фолатов энзим folyl-polyglutamyl synthase (FPGS) м. прикрепляться к нескольким глютаматам молекул tomethotrexate, которые оказывают ряд важных эффектов. Polyglutamation снижает клеточною утечку, это удлиняет действие лекарства; в самом деле, увеличение склонности опухолевых клеток к полиглютаматам methotrexate сравнимо с таковым в нормальных клетках и м. лежать в основе некоторых лекарств. Более того, полиглютаматы methotrexate являются также ингибиторами DHFR и обладают повышенным потенциалом по сравнению с methotrexate как ингибиторов folate-зависимого фермента thymidylate synthase (TS) и glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT) (FIG.1a). Пригодность methotrexate привела к значительным усилиям по созданию antifolates, которые обладали бы широким спектром активности и которые превосходили резистентность methotrexate. Pemetrexed был первым из следующего поколения antifolates, одобренным в качестве противоопухолевого лекарства в США.

Drug properties


Pemetrexed (FIG. 1b) был открыт благодаря скринингу производных известного ингибитора GARFT в отношении противоопухолевой активности. Однако, в противоположность родительскому соединению и methotrexate, его преимущественным местом действия явилась TS. Будучи транспортированным в клетку посредством переносчика reduced folate, который участвует в поставке физиологических folates, pemetrexed полиглюматизируется с помощью FPGS. Эти полиглютаминовые производные (pentaglutamate является преимущественной внутриклеточной формой) являются мощными ингибиторами TS и являются также слабыми ингибиторами GARFT.
Pemetrexed и его полиглютоматовые производные также ингибировали DHFR, но в с 1,000-крат меньшим потенциалом, чем у methotrexate. Т.к. по сравнению с methotrexate, pemetrexed полиглютаматы обладают более высоким внутриклеточным периодом полу-жизни, приводя в результате удлинённому действию лекарства в злокачественных клетках. Pemetrexed обнаруживает много обещающие терапевтические эффекты в преклинических и ранних клинических исследованиях при ряде раковых опухолей, включая malignant pleural mesothelioma (MPM) и non-small-cell lung cancer (NSCLC), которые и стали первыми показаниями для изучения pemetrexed в Phase III испытаний.

Clinical data


MPM является редким раком, который обычно ассоциирует с воздействием асбестовой пыли. Pemetrexed disodium (при внутривенном введении) в комбинации с platinum-based цитотоксическом лекарством cisplatin сравнивался с одним cisplatin в рандомизированном исследовании с участием 448 chemotherapy-naive пациентов с MPM. Чтобы снизить побочные явления, пациентам давали фолиевую кислоту и витамин B в качестве добавок. Пациенты получали и pemetrexed disodium и cisplatin и обнаруживали достоверное увеличение времени выживания до 12.1 мес. по сравнению с 9.3 мес. для тех, которые получали только cisplatin. NSCLC является наиболее широко распространённой формой рака лёгких, которая является ведущей причиной смертности от рака во всём мире. Терапия первой линии NSCLC базируется на platinum агентах, а docetaxel является стандартным лечением второй линии. Pemetrexed disodium сравнивался с docetaxel в рандомизированных испытаниях с участием 571 пациентов с локально прогрессирующим метастатическим NSCLC после предварительной химиотерапии; пациенты, принимающие pemetrexed disodium, получали фоливую кислоту и витамин В в качестве добавки. Pemetrexed disodium не обнаруживал преимуществ над docetaxel в отношении выживаемости в качестве конечной точки и не обнаруживал статистически достоверных различий между pemetrexed disodium и docetaxel в отношении вторичных конечных результатов, таких как объективная величина реакции. Однако, pemetrexed disodium имеет более предпочтительный профиль безопасности, чем docetaxel; напр., он вызывает достоверно меньшую neutropenia и febrile neutropenia .

Indications


Pemetrexed disodium в комбинации с cisplatin показан для лечения пациентов с MPM, чьё заболевание удалено оперативно или которые по всем др. показателям не являются кандидатами для curative хирургии. Pemetrexed disodium в качестве единственного агента показан также для лечения пациентов с локально запущенным или метатстатическим NSCLC после предварительной химиотерапии.
Pemetrexed впервые поступил на рынок в США в феврале 2004, с разрешением для лечения первой линии (в комбинации с cisplatin) для пациентов с malignant pleural mesothelioma (MPM). Кроме того, pemetrexed недавно был рекомендован для ускоренного разрешения FDA для пациентов с локально запущенным или метастатическим non-small-cell lung cancer (NSCLC), который уже был подвергнут лечению. Мы ожидаем, что разрешение в Европе по обоим показаниям будет получено в четвёртой четверти 2004.

NSCLC as the major market


Несмотря на то, что был первоначально одобрен для MPM, мы сконцентрированы наш анализ на NSCLC, который является основным рынком для pemetrexed из-за популяция пациентов с этим заболеванием. В 2003 количество случаев NSCLC в США составляло 160,000, по сравнению с 2,000-3,000 случаев MPM. примерно 80% популяции NSCLC готово для терапии второй и третьей линии в 7 основных рынках, хотя мы подсчитали по интервью врачей, что только 35% этих пациентов действительно получали лекарственную терапию. Причины столь низкого процента варьируют от poor patient performance status и неспособности переносить химиотерапию до финансовых затруднений (в странах Европы). Однако, несмотря на низкий процент лечившейся популяции при NSCLC, высокие показатели этого заболевания означает, что количество пациентов, получавших second/third-линии лекарственную терапию при NSCLC намного превосходит количество пациентов, получавших лечение первой-линии при MPM.
Ускоренно разрешение Pemetrexed's accelerated для NSCLC базируется на данных, продемонстрировавших эффективность и улучшенный профиль токсичности по сравнению со стандартным лечением второй линии, docetaxel (Taxotere; Sanofi-Aventis). Медиана выживаемости сравнима для двух лекарств, но достоверное снижение neutropenia, связанной с нейторопенией температуры и последующих госпитализаций приводит врачей к предпочтению предписывать такое поведение, в результате которого процент пациентов, получающих docetaxel, упадёт на 40-45% в лечении второй линии и на 20-25% в лечении третьей линии к 2013.
Pemetrexed получит большинство из этих пациентов, хотя присутствие некоторых биологических агентов - как недавно разрешенных, так и тех, что на подходе - включая bevacizumab (Avastin; Genentech/Roche), cetuximab (Erbitux; Im-Clone Systems/Merck KGaA/Bristol-Myers Squibb), gefitinib (Iressa; AstraZeneca) и erlotinib (Tarceva; OSI Pharmaceuticals/Genentech/Roche) создают потенциал, что врачи будут стремиться к альтернативным подходам относительно обычных цитотоксических лекарств. Однако, на базе доступных данных по нашему мнению биологические соединения в качестве одиночных агентов представляют незначительную угрозу для conventional цитотоксических лекарств для лечения второй линии у пациентов, которые м. переносить более токсичные побочные эффекты, связанные с химиотерапией. Биологические агенты скорее всего найдут свою нишу в качестве добавления к химиотерапии или в качестве одиночных агентов у пациентов, которые неспособны переносить цитотоксические лекарства. Одним из факторов, которые м. препятствовать назначению pemetrexed в ограниченных финансово госпиталях является цена. Цена на цикл этого агента достаточно высока (US $3,900 США), особенно если сравнивать с ценой на цикл docetaxel, которая снизится с US $1,664 до US $865 (US figures) благодаря истечению срока патента в in 2010 в США и в 2007 в странах Европы. Наивысшая цена pemetrexed м. вынуждать врачей предписывать docetaxel своим наиболее подходящим пациентам, сохраняя pemetrexed для тех, которые переносят химиотерапию с трудом.

Market outlook


Sales for the NSCLC market as a whole will grow dramatically during the next ten years, from US $1.8 billion in 2003 to almost US $6.7 billion in 2013 (FIG. 2). The major drivers in this dynamic market place are the increased use of chemotherapy in all stages of NSCLC, the introduction of targeted biologic agents (most notably bevacizumab) and the launch of pemetrexed. On the basis of second-line use for NSCLC and first-line use for MPM, we forecast combined sales of US $100–150 million for pemetrexed in 2004, with estimated overall peak-year sales of more than US $600 million.However, approval as a first-line therapycould morethan double our peak-year sales forecast. A Phase II trial investigating the combination of pemetrexed with Lilly’s other cytotoxic drug gemcitabine (Gemzar),is underway in previously untreated patients with locally advanced or metastatic NSCLC. In addition,a Phase III trial comparing first-line pemetrexed/cisplatin with gemcitabine/cisplatin is currently recruiting.