Рис.1.  |  Neurotrophic mechanisms in depression and antidepressant action.


Рис.2.  |  CREB and dynorphin in the nucleus accumbens in depression.


Рис.3.  |  The corticotropin-releasing factor system in depression.(Рисунки из статьи Berton, O. & Nestler, E.J. , 2006)

Депрессия и ожирение являются основными проблемами здоровья во всем мире. Показано, что дисбаланс одного из гормонов – лептина (leptin), продуцируемого жировой тканью, – нарушен при этих заболеваниях. Эффект лептина на регуляцию веса тела уже был установлен. Недавние же исследования показали, что он может ослаблять состояние депрессии у крыс.

Авторы обнаружили значительное снижение уровня лептина в плазме у крыс, подвергшихся хроническому непредсказуемому стрессу или хроническому нарушению социального поведения. Крысы в первой испытуемой группе показали увеличение уровня кортикостерона – эквивалента кортизола у человека. Его увеличение также часто наблюдают у больных с депрессивными состояниями. Когда лептин вводили крысам, подвергшимся хроническому стрессу он ослаблял hedonic дефицит, который ассоциируется с хроническим стрессом. Однако никакого эффекта не было обнаружено у контрольных животных (не подвергавшихся стрессу).

В последующих экспериментах авторы использовали тест принудительного плавания (forced swim test), с помощью которого измеряется поведение «отчаяния», характеризующееся прекращением поведения «избегания» (например, посещение платформы, расположенной в бассейне) или активного плавания. Данный тест обычно используется для оценки эффективности антидепрессантов. Было найдено, что систематическое введение лептина снижало неподвижность животных и такое снижение прямо коррелировало с дозой лептина. Кроме того, у животных увеличивалось время плавания, т.е. лептин уменьшал поведение «отчаяния». В группе позитивного контроля дезипрамин (трициклический антидепрессант, избирательно ингибирующий репоглощение норадреналина), вводимый крысам, также снижал их неподвижность в данном тесте, но у этих животных наблюдали не увеличение частоты посещений платформы, а увеличение продолжительности плавания. Это свидетельствует о том, что лептин может воздействовать разными способами.

Авторы продолжили работу и провели in situ гибридизацию для того, чтобы выяснить, сопровождаются ли изменения в поведении после введения лептина изменениями в активности мозговой деятельности. Измеряя экспрессию c-fos mRNA, было обнаружено увеличение активности в области гиппокампа, включая его области CA1, CA3 и зубчатую фасцию (dentate gyrus), а также в амигдале (amygdala). Это подтверждает, что определенные лимбические структуры могут отвечать за эффекты лептина в данном тесте. Внутригиппокампальная инфузия лептина во вреямя принудительного плавания приводала к результатам, сходным с систематическим введением лептина, указывая на то, что гиппокамп играет критическую роль в опосредовании антидепрессант-подобного эффекта лептина. Однако внутригипоталамическая инфузия лептина не влияла на поведение животных в данном тесте, что свидетельствует об отсутствии связи антидепрессантного эффекта лептина и энергетического гомеостаза.

Т.о., полученные данные свидетельствуют о важной роли лептина в эмоциональных процессах. Нарушения образования лептина и его секреции может способствовать появлению хронического стресс-индуцированного депрессивно-подобного фенотипа. Гиппокамп является той областью мозга, которая опосредует антидепрессант-подобную активность лептина. И, наконец, усиление передачи сигналов лептином может быть использовано для разработки новых подходов при лечении депрессивных расстройств.


Дополнительная информация к статье  |  Рисунки и Методы

См также:

Berton, O. & Nestler, E.J. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nature Rev. Neurosci. 7, 137–151 (2006) (Article)