Посещений:
MODY2 and Activators of Glucokinase

RO-28-1675
racemic (racemic mixture ) - A mixture of equal parts of the levorotator (rotating plane-polarized light counterclockwise) and dextrorotator isomers of the the same substance. Racemic mixtures are not opticall active .
optical activity (optically active) A substance that is capable of rotating plane-polarized light. Molecules of an optically active substance cannot be superimposed on their own mirror images, just as your left hand cannot be superimposed on your right when both are held palm-down.
enantiomers (optical isomers; stereoisomers) Two molecules that are nonsuperimposable mirror images of each other. One enantiomer rotates plane-polarized light to the left; the other rotates it to the right.

WEB SITE
Encyclopedia of Life Sciences | Insulin action: molecular basis of diabetes
Grimsby, J. et al. Allosteric activators of glucokinase: potential role in diabetes therapy. Science 301, 370-373 (2003) | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort


Мутации гена, который кодирует glucokinase ранее связывали с аутосомно доминантной формой diabetes mellitus, maturity-onset diabetes of the young type 2 (MODY2). У пациентов с MODY2 мутации потери функции в этом гене снижали скорость, с которой glucokinase фосфорилирует глюкозу в β-клетках поджелужочной железы и в гепатоцитах. Исходя из этого Grimsby et al. предположили, что усиление активности glucokinase м. оказывать клинически благоприятный эффект у страдающих диабетом типа 2. Они занялись поиском активаторов этого ключевого гомеостатического энзима.

Просеяв 120,000 структурно отличающихся синтетических компонента авт. идентифицировали одну небольшую молекулу, которая усиливает активность glucokinase. Химическая оптимизация полученной racemic смеси, R enantiomer которой — RO-28-1675 — потенциально активирует рекомбинантную человеческую glucokinase дозово-зависимым способом. Это усиление активности является функцией увеличения до максимальной скорости энзима в комбинации с увеличением сродства к своему субстрату глюкозе. Эти эффекты RO-28-1675 являются специфичными для glucokinase — активность hexokinase isozymes головного мозга и мышц не увеличивается в его присутствии.
В изолированных панкреатических островках крыс, пороговая концентрация глюкозы, необходимая для индукции высвобождения инсулина прогрессивно снижается в присутствии всё увеличивающихся концентраций RO-28-1675. In vivo, одиночная в день доза приёма через рот RO-28-1675 снижает уровень глюкозы в крови у мышей дикого типа, а также у крыс и мышей, моделирующих диабет типа 2. Этот эффект снижения уровня глюкозы сопровождается повышением уровня инсулина в плазме.
Авт. показали, что помимо модулирующей панкреатической функции RO-28-1675 увеличивает и скорость, с которой глюкоза утилизируется в печени. Этот двойственный механизм действия направлен на два основных проявления деабета — нарушение секреции инсулина и усиленную продукцию глюкозы печенью — является чрезвычайно благоприяным свойством этого потенциального лекарства. Если, как предполагают авт., результы исследований на животных RO-28-1675 будут воспроизведены и в клинических испытаниях на людях, то получится надежное и эффективное средство от диабета, азирующееся на активации glucokinase.