Посещений:
Фибрионолизис: Эритроциты с tPA

Fibrinolysis
Murciano, J. -C. et al. Prophylactic fibrinolysis through selective dissolution of nascent clots by tPA-carrying erythrocyes. Nature Biotechnol. 21, 891-896 (2003) | Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort


Эритроциты м.б. идеальными агентами для поставки лекарств. Они являются наиболее многочисленными клетками крови и путешествуют на сотни километров в сосудистой сети за время своей жизни (100–120 дней). Если бы их удалось превратить в переносчиков, то они могли бы теоретически пролонгировать и улучшить биодоступность лекарств, действующих в кровотоке. Загруженность терапевтическими агентами эритроцитов ограничена, т.к. многие лекарства плохо диффундируют через мембраны эритроцитов. Однако купирующие агенты на поверхности эритроцитов м. помочь преодолеть эту проблему. Muzykantov и др. получили первые подтверждения принципа этой стратегии высвобождения лекарств в Nature Biotechnology, показав, что она м. улучшить терапевтический профиль tissue plasminogen activator (tPA) для профилактики сосудистых тромбозов (кровяного сгустка, который образуется в артерии и остаётся на месте).

Существующие воздействия для лизирования сгустка (fibrinolysis), такие как tPA, являются прекрасными для воздействия на острые пост-тромботические ишемические события, такие как инфаркт миокарда, но непригодны для профилактики, т.к. имеют короткий период жизни, растворяя и уже существующий и образующийся сгусток (в идеале, зарождающиеся сгустки д.селективно обнаруживаться), а покидая сосудистую сеть вызывают побочные явления в др. тканях. Но biotinylating tPA и эритроциты м.б. поперечно связаны с помощью streptavidin, в результате возникает стабильный комплекс, который является мощным тромбо-профилактическим агентом на животных моделях венозных и артериальных тромбозов. Комплекс эритроцит–tPA превосходит продолжительность фибринолитической активности tPA's и оказывается в 10 раз более избирательным в лизировании зарождающихся и уже имеющимихся легочных эмболий (кровяных сгустков, которые отрываются и путешествуют с кровотоком и закупоривают лёгочнцю артерию), чем свободный tPA, и в 20 раз более избирателен в лизировании зарождающихся по сравнению с предуществующими артериальными сгустками. Профилактические инъекции erythrocyte–tPA расстворяют закупоривающие тромбы в каротидной артерии вскоре после их образования, даже если они резистентны к фибринолизису с помощью свободного tPA, инъецированного перед или после тромбоза.
Авт. отмечают, что стратегия работает благодаря тому, что купированный tPA лишен доступа к относительно непроницаемому уже сформированному сгустку и внесосудистым тканям, тем самым снижается риск кровотечений. Комплекс циркулирует продолжительный период и оказывается инкорпорированным побокам от зарождающегося сгустка и инициирует лизис изнутри (м. сказать "фибинолизис зарождающегося сгустка 'Троянским конём' "). Показать, что метод работает на др. предклинических и клинических моделях очень важно, но ещё важнее и интереснее вопрос, как много др. агентов смогут улучшить профили своего действия при соединении их с эритроцитами.