Посещений:
Gene Therapy
ГЕНОТЕРАПИЯ


(Рис.1.)


(Рис.2.)


(Рис.3.)


(Рис.4.)


(Рис.5.)


(Анимация)

GENE THERAPY: TRIALS AND TRIBULATIONS

Nikunj Somia & Inder M. Verma

Nature Reviews Genetics 1, 91 -99 (2000)


Ключевой проблемой генной терапии является отсутствие векторной системы, которая бы удовлетворяла всем требованиям безопасности и эффективности.
Вирусные векторы являются наиболее обещающими. Вектора базируются на интегрирующихся retrovirus, lentivirus и adeno-associated вирусах. Некоторые базируются на adenovirus - не-интегрирующихся вирусах.
Иммунологические барьеры являются проблемой для всех векторов, нов особенности для аденовирусных векторов.
Смерть Jesse Gelsinger при генной терапии фазы I клинических испытаний перекрыла достигнутые определенные успехи в генной терапии на животных моделях и особенно на людях с формой тяжелого комбинированного иммунного дефицита.
Следующая фаза генной терапии будет сфокусирована на целенаправленной и регулируемой экспрессии терапевтических генов.

Shi, N. et al. Brain-specific expression of an exogenous gene after i.v. administration. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 12754-12759 (2001) | Article | PubMed | ISI |


Shi et al. показали, что 'pegylated' липосомы - покрытые нитями polyethylene glycol - м.б. использованы как наноконтейнеры для переноса ДНК из кровяного русла в различные ткани, в том числе и головной мозг. Shi et al. работая с мышами, использовали антитела против рецепторов трансферина мыши в липосомах, доставляющих их в том числе и в головной мозг. В то же время экзогенный ген управлялся промотором, специфичного для головного мозга glial fibrillary acidic protein (GFAP). Трансген - β-galactosidase - экспрессировался только в головном мозге мыши, специфически в астроцитах.
Эта работа является важным подтверждением принципа, который м.б. использован с помощью техники невируснго таргетинга, связанный с тканеспецифичными генными промоторами для обеспечения экспрессии терапевтических генов специфически в клетках, которые затронуты генетическим нарушением. Конечно, это короко действующее средство; напр., экспрессия экзогенных генов деййствует только в течнение нескольких дней. Необходимы дальнейшие исследования по увеличению периода терапевтического эффекта. Возможно использовать отработанные на трансгенных мышинных моделях эту систему таргетинга генов и при болезнях человека.

PROGRESS AND PROBLEMS WITH THE USE OF VIRAL VECTORS FOR GENE THERAPY
Clare E. Thomas, Anja Ehrhardt, Mark A. Kay
Nature Reviews Genetics 4, 346 -358 (2003)


Links

B>DATABASES
LocusLink: human coagulation factor IX | LMO2 | LMO2 | OTC
OMIM: cystic fibrosis | haemophilia B | metachromatic leukodystrophy | mucopolysaccharidosis type VII | Parkinson disease | X-linked SCID-XI syndrome

FURTHER INFORMATION
Journal of Gene Medicine Clinical Trial Database
История генной терапии противоречива. Разочаровывающие результаты стали поступать из клиники. Попрежнему актуален вопрос о безопасности этой новой молекулярной медицины. С развитием лейкемия-подобного синдрома у двух из небольшого числа пациентов, которые подвергались генной терапии, заставляет задуматься насколько далеко м. зайти эта технология.
Пять основных классов клинически пригодных вирусных векторов получено в последние годы, для увеличения эффективности и безопасности введения генов. Созданы гибридные вектора, которые комбинируют свойства различных вирусных векторов.
Каждый тип вектора характеризуется рядом свойств ( и рядом проблем), которые делают их пригодными для применения в одних случаях и непригодными в др.
Важным препятствием на пути использования аденовирусных векторов является их иммуногенность. adenovirus vectors has been their immunogenicity. Получены сильно искалеченные генными делециями аденовирусные вектора для снижения токсичности и преодоления цитотоксической реакции Т клеток против трансдуцированных клеток.
Риск индукции онкогенов за счет интеграции ретровирусов выше, чем ранне предполагали. Этот риск м. ограничивать генную терапию использованием в тех случаях, когда необходима клональная экспансия трансдуцированных клеток.
Создание таких векторов, которые будут проникать только в специфические популяции клеток после систематического введения ветора, представляет серьёзную проблему. Исследуются разнообразные подходы к 'transductional retargeting'.
Продолжается концентрация на создании векторов и прнедпринимаются многочисленные попытки в деле понимания взаимодействий между вектором и хозяином.
Особенно важными областями исследований будут поиск новых вирусов, развитие сайт-специфических систем интеграции векторов, увеличение эффективности инфекции векторами определенных типов клеток, пониманием того, как м. предсказать реакцию индивида на ворспалительные вектора и разработка новых технологий — таких как RNA interference — в системах вирусных векторов, чтобы расширить области терапевтического их применения.

Полностью оригинальная статья в виде pdf файла находится ЗДЕСЬ