Посещений: 
Злокачестваенная Глиома
Терапевтические Подходы
|
|
DEVELOPMENT OF NOVEL TARGETED THERAPIES IN THE TREATMENT OF MALIGNANT GLIOMAJeremy N. Rich & Darell D. Bigner
Об авторахNature Reviews Drug Discovery 3, 430 -446 (2004); doi:10.1038/nrd1380 |
|
|
Злокачественные глиомы высоко летальные опухоли несмотря на максимально возможную терапию. Традиционные воздействия на эти раки - которые связаны с неспецифичностью, цитотоксичностью подходов, которые обычно действуют через повреждение ДНК — оказывают едва заметное влияние на выживаемость пациентов. Однако, успехи в понимании молекулярной биологии патогенеза глиом выявили аномалии в ряде общих клеточных путей и функций у большинства таких опухолей, на которые сегодня нацелены новые агенты, проходящие преклиническую и клиническую проверку. Такие молекулярно нацеленные агенты м. подавать надежду на улучшение контроля над опухолью без существенного увеличения токсичности. Важным затруднением при их разработке остаётся: неспособность предсказать реакцию опухоли и ограничения по попаданию лекарства в опухоль. Два существенных аспекта терапии глиом необходимо достичь: локальный контроль над первичной опухолью и блокирование инвазии опухолевых клеток в нормальный головной мозг.
Глиомы чрезвычайно гетерогенные опухоли в терминах их патологии и генной экспрессии, даже внутри одиночной опухоли. Но несмотря на эту вариабельность выявляются общие изменения внутри специфических путей клеточной передачи сигналов или клеточных функций в наиболее злокачественных глиомах, некоторые из которых предоставляют возможность для терапевтического вмешательства.
В данной работе внимание сфокусировано на молекулярно нацеленной терапии злокачественных глиом, в частности, на той, что нацелена на использование рецепторов факторов роста (including the epidermal growth factor receptor, the vascular endothelial growth factor receptor and the platelet-derived growth factor receptor), RAS/RAF/MAPK/ERK пути и мишеней для rapamycin у млекопитающих.
Представлены также результаты клинических исследований и рассмотрены ключевые вопросы клинической разработки таких терапевтических вмешательств, включая доставку лекарств, мониторинг активности и использование лекарственных комбинаций.
Uhl, M. et al. SD-208, a novel transforming growth factor β receptor I kinase inhibitor, inhibits growth and invasiveness and enhances immunogenicity of murine and human glioma cells in vitro and in vivo. Cancer Res. 64, 7954–7961 (2004) | PubMed | ChemPort
WEB SITES
The Hertie Institute for Clinical Brain Research | Scios, Inc. |
A small-molecule inhibitor of transforming growth factor-β (TGF-β) receptor I kinase could prove to be an effective treatment for human gliomas, according to a recent paper in Cancer Research. The investigational drug, SD-208, was shown to antagonize the immunosuppressive and pro-migratory properties that TGF-β exerts in cancer, and significantly prolonged the median survival of glioma-bearing mice.
Глиобластома у людей является агрессивной формой рака головного мозга, лечение которого ограничено и в среднем выживаемость пациентов низка. TGF-β стал ключевой мишенью в поиске эффективного лекарства, т.к. он является одной из нескольких иммуносупрессивных молекул, широко экспрессирующихся в клетках глиом. Хотя несколько подходов было изучено для ингибирования TGF-β, такие как антисмысловой и перенос генов, идентификация малых молекул, которые наиболее поддаются разработке в качестве орально принимаемых лекарств, наиболее обнадеживает. Martin Uhl и др. сообщили о такой молекуле кандидате и описали её антагонистический эффект на биологическую активность TGF-β in vitro и in vivo.
TGF-β осуществляет различные биологические эффекты в зависимости от клеточного контекста и играет роль в ингибировании роста, иммуносупрессии и клеточной миграции. Авт. впервые определяли, м. ли SD-208 быть эффективным антагонистом TGF-β in vitro , демонстрируя, что SD-208 способен ревертировать TGF-β-обеспечиваемое ингибирование эпителиальных клеток лёгких концентрационно-зависимым способом. Более того, SD-208 оказался способным нейтрализовать pro-invasive эффект TGF-β наблюдаемый с помощью методики изучения миграторной активности клеток, SD-208 оказался способным предупреждать дальнейшую инвазию глиом in vivo.
Наиболее удивительной, однако, оказалась способность SD-208 восстанавливать иммунную реакцию против клеток глиомы в культуре клеток. Литическая активность лимфоцитов периферической крови или очищенных Т клеток усиливалась с помощью ко-инкубации с SD-208 точно также, как это наблюдалось в случае TGF-β-нейтрализующих антител, это подтверждает, что эффект осуществляется через ингибирование TGF-β. Более того, ингибирование высвобождения про-воспалительных цитокинов и активирование натуральных клеток-киллеров, вызываемое глиомными клетками подвергалось реверсии в присутствии SD-208, тогда как высвобождение иммуносупрессивного цитокина interleukin-10 ингибировалось.
Определив эффективность SD-208 in vitro, Uhl и др. затем обратились к изучению потенциального противоопухолевого эффекта у мышей, несущих глиомы. Измерение TGF-β-зависимоаго фосфорилирования SMAD2 в головном мозге и селезенке мышей с глиомами, подтвердило, что SD-208 м. ингибировать активность TGF-β in vivo. Более того, это ингибирование коррелировало с задержкой начала нейрологических симптомов у леченных SD-208 мышей, а также существенно улучшало долю выживших после 30 дней. Это сопровождалось заметным увеличением иммунной инфильтрации у леченных SD-208 мышей, это сопровождалось более мелкими опухолями, указывая тем самым, что SD-208 м. ослаблять иммунносупрессию, вызываемую TGF-β in vivo.
Авт. пришли к выводу, что лечение TGF-β receptor-kinase ингибиторами пригодно для лечения глиом или самостоятельно или в комбинации с существующей антисмысловой терапией. Более того, SD-208 представляет собой потенциально новую терапевтическую пардигму, согласно которой нейтрализующий эффект иммуносупрессивных цитокинов, секретируемых опухолями, м.б. эффективным в качестве противораковой стратегии.
| 
