Посещений:
Macrocyclic inhibitor for hepatitis

BILN 2061
Lamarre, D. et al. An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus. Nature 2003 Oct 26 (doi:10.1038/nature02099) |  Article  | PubMed |  ChemPort

Tan, S. -L. et al. Hepatitis C therapeutics: current status and emerging strategies. Nature Rev. Drug Discov. 1, 867–881 (2003) | Article  |  ISI |  ChemPort

FURTHER READING
Tsantrizos, Y. S. et al. Macrocyclic inhibitors of the NS3 protease as potential therapeutic agents of hepatitis C virus infection. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42, 1356–1360 (2003) |  Article |  PubMed |  ChemPort
Across the globe an estimated 170 million people are chronically infected with hepatitis C virus (HCV), and the development of effective HCV therapies continues to be a challenge due to the lack of adequate animal models and tissue-culture systems for analysis and propagation of the virus.A new drug, BILN 2061, has been developed to treat those infected with HCV, according to research published online in Nature. The molecule, which prevents virus particles from being produced, greatly reduced viral load in a small sample of infected patients.
Неструктурные (NS) белки являются энзимами или акцессорными факторами, которые катализируют и регулируют репликацию генома HCV; NS3 serine protease является существенной для репликации, это делает её привлекательной мишенью для терапевтических вмешательств. Daniel Lamarre и др. использовали substrate-based подход для получения ингибиторов активного сайта NS3. Эта протеаза склонна к ингибированию с помощью специфических penta- или hexapeptides, получаемых из продуктов расщепления N-терминального конца NS3, и это создает базу для оптимизации peptidomimetic ингибиторов. Используя structure–activity-relationship (SAR) подход, авт. идентифицировали трипептиды, которые поддерживают мощную и специфическую активность против протеазы NS3. Укрепление остова с помощью внутримолекулярных связей каздой терминальной боковой цепочки аминокислот продуцируются новые macrocyclic ингибиторы с с желательными лекарство-подобными активностями. Дальнейший SAR анализ создал ряд ингибиторов, включая BILN 2061, которые обладают целенаправленным low-nanomolar клетоным потенциалом и прекрасным окарльным фармакокинетическим профилем у животных.
В клинических исследованиях BILN 2061 или placebo у здоровых добровольцев по 5–2,400 мг; обнаруживалась хорошая переносимость до 2,000 mg при этом не выявлялось серьёзных побочных эффектов. В небольшом исследовании с placebo в качестве контроля у 8 людей, инфицированных HCV , получивших 4 доза лекарства в течение 48 ч. Спустя два дня уровни вируса снижались в 100–1,000-раз. Побочных эффектов не отмечалось.
Эффективность BILN 2061 у людей означает появление нового класса селективных анти-HCV агентов. Для BILN 2061 необходимы длительные испытания, чтоб понять как будет вести его антивирусная активность со временем и будет ли возникать резистентность к лекарству.