Посещений:
Ишемия Сердца

Thymosin beta4 вызывает Неоваскуляризацию
. Smart N, Risebro CA, Melville AA, Moses K, Schwartz RJ, Chien KR, Riley PR.

Thymosin beta4 induces adult epicardial progenitor mobilization and neovascularization. Nature. 2007 Jan 11;445(7124):177-82(doi: 10.1038/nature05383)



Рис.1.  |  Tβ4 knockdown results in numerous cardiac defects.


Рис.2.  |  Tβ4 is required for coronary vasculature and great vessel formation.


Рис.3.  |  Tβ4 promotes migration of adult EPDCs and enables their differentiation into vasculogenic cells.


Рис.4.  |  AcSDKP is not sufficient to compensate for loss of Tβ4 in coronary vessel development.


Рис.5.  |  Model for the role of Tβ4 in coronary vessel development.

Links

WEB SITE

Paul Riley's laboratory
Ишемические повреждения, которые вызывают сосудистую недостаточность часто служат причиной сердечной недостаточности. Riley с коллегами установили, что thymosin beta 4 (Tbeta4), белок, необходимый для реорганизации актина, является существенным для всех ключевых аспектов развития коронарных сосудов у мышей и продемонстрировали, что Tbeta4 стимулирует мобилизацию сосудистых предшественников из взрослого эпикарда.
Чтобы исследовать роль Tbeta4 в развитии сердца, Riley с коллегами создали мышиные эмбрионы с сердце-специфической недостаточностью Tbeta4, обозначив их как Tbeta4shNk.Эмбрионы Tbeta4shNk обнаруживают эпикардиальные дефекты на эмбриональный день 12.5 (E12.5). На E14.5, они сопровождались уже дефектами вентрикулярного миокарда, а на ст. E16.5, эмбрионы с тяжелыми нарушениями погибали.
Отсутствие иммуноокрашивания для эндетелий-специфичных рецепторов TIE2 в миокарде Tbeta4shNk сердец означает отсутствие микрососудов. Напротив, TIE2 строго экспрессируются в аберрантных эпикардиальных узелках, это указывает на то, что эти узелки представляют собой популяцию epicardium-derived cells (EPDCs), которые пытаются, но неспособны мигрировать через миокард, чтобы сформировать коронарные сосуды. Более того, Tbeta4shNk гладкомышечные клетки сердца (которые также происходят также из EPDCs) неспособны мигрировать в миокард, чтобы обеспечить поддержку коронарным сосудам. Итак, нокдаун Tbeta4 в сердце ведет к дефектам миграции эпикардиальных клеток и развития коронарных сосудов.
Эти дефекты не были клеточно автономными, что указывает на потерю функционального секретируемого Tbeta4 и на нарушение передачи паракринных сигналов в эпикард. Riley и др., затем исследовали эффект растворимого Tbeta4 на эпикардиальные экспланты in vitro. Экспланты из эмбриональных сердец дикого вида, обработанные с помощью Tbeta4, обнаруживали существенное увеличение выростов гладкомышечных клеток и TIE2-экспрессирующих эндотелиальных клеток. Итак, Tbeta4 способствует пролиферации сосудистых предшественников из эмбрионального эпикарда - но можно ли использовать Tbeta4 для ангиогенной терапии болезни коронарных сосудов?
Обработка взрослых эпикардиальных эксплантов с помощью Tbeta4 стимулирует экстенсивный вырост клеток, которые дифференцируются в эндотелиальные, гладкомышечные и фибробластические клетки. Удивительно, Tbeta4-обработанный взрослые EPDCs клетки обнаруживают состояние плюрипотентности, эквивалентное таковому их эмбриональных предшественников. Авт. полагают, что эти клетки д. служить источником предшественников эндотелиальных и гладкомышечных клеток для регенерации сосудов в ишемическом сердце.
Роль Tbeta4 заключается в реорганизации актина, что д. способствовать миграции EPDC. Кроме того, Tbeta4 является объектом для активности proteinase, которая дает в результате про-ангиогенный тетрапептид N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP). Уровень AcSDKP был более низким в Tbeta4-мутантных сердцах. И хотя инъекции AcSDKP были неспособны нормализовать Tbeta4-мутантный фенотип, они существенно усиливали дифференцировку эндотелиальных клеток происходящих из взрослого эпикарда клеток предшественников. Авт. полагают, что вместе Tbeta4 и AcSDKP действуют как мощные стимуляторы коронарного васкулогенеза и ангиогенеза, защищая от последующих повреждений сердца.