Посещений:
Врожденные Мышечные Дистрофии

Терапия с помощью LARGE
Barresi, R. et al. LARGE can functionally bypass α-dystroglycan glycosylation defects in distinct congenital muscular dystrophies. Nature Med. 6 June 2004 (doi: 10.1038/nm1059) |  PubMed

Kanagawa, M. et al. Molecular recognition by LARGE is essential for expression of functional dystroglycan. Cell 3 June 2004 (doi: 101016/ S0092867404005434) |  PubMed





Мышечные дистрофии, обусловленные дефектами гликозлирования
Сахар переносящий энзим, известный как LARGE, м. помочь в востановлении мышечной функции у пациентов с мышечной дистрофией, согласно исследованиям Kevin Campbell и др., опубликованных в Cell. Они показали, что LARGE м. осуществлять свои эффекты, обеспечивая прикрепление молекул сахара к α-dystroglycan, ключевому компоненту dystrophin–glycoprotein комплекса, который образует связь между внутренней и внешней стронами мышечных клеток.

Мышечные дистрофии являются группой генетических нарушений, которые характеризуются прогрессирующим ослаблением и истощением мышц. В субнаборе congenital muscular dystrophies (CMD), мутации в генах, которые кодируют фермент glycosyltransferase, который добавляет сахара к белкам, ведут к мышечной дегенерации и дефектам развития головного мозга. При таких нарушениях, α-dystroglycan, который является обычно сильно гликозилированным, лишен своих сахаров и не способен соединяться со своими лигандами во внеклеточном матриксе. Разрушение этой критической связи между внутренней и внешней сторонами мышечных клеток , как полагают, делает клетки более уязвимыми к повреждениям, индуцированных стрессами.
Эксперименты показали, что взаимодействие между LARGE и α-dystroglycan является критическим для продукции функционального, гликозилированного α-dystroglycan, а , следовательно, для поддержания мышц здоровыми. В своей работе в Nature Medicine Campbell и др. использовали LARGE для изучения, м. ли восстановление glycosyltransferase активности при CMD предохранять от дефектов, ассоциированных с этим субнабором мышечных дистрофий.
Они начали свой анализ, используя мышей, моделирующих CMD, которые имели мутацию в гене, кодирующем LARGE. Аденовирусы, приготовленные для экспрессии гена LARGE, инъецировали в мышцы мутантных мышей в возрасте нескольких дней. Их мышечные клетки продуцировали функциональный белок LARGE и α-dystroglycan обогащался молекулами сахаров. Способность α-dystroglycan соединяться с белками во внеклеточном матриксе восстанавливалась, и под микроскопом мышцы выглядели нормальными и здоровыми. Более того, мыши, экспрессирующие перенесенный ген страдали значительно меньше от мышечных повреждений, индуцируемых упражнениями, чем контрольные. Избыточная экспрессия LARGE увеличивает также связывание α-dystroglycan с внеклеточным матриксом в мышцах нормальных, здоровых мышей, не вызывая при этом аномалий.
Затем тестировали эффекты LARGE в клетках пациентов с CMD. Они обрабатывали клетки пациентов с тремя разными типами CMD - Fukuyama CMD, muscle-eye-brain disease и Walker-Warburg syndrome - аденовирусами, которые несли ген LARGE. Ихотя эти болезни вызываются мутациями в разных glycosyltransferase энзимах, экспрессия LARGE генерировала функциональные, гликозилированные α-dystroglycan во всех 3-х случаях.
Эти результаты указывают на то, что стимулирующее действие добавления сахаров к α-dystroglycan с помощью LARGE м. стать потенциальным лечением для определенных мышечных дистрофий, независимо от типа мутантного энзима glycosyltransferase.