Acute treatment of migraine. Breaking the paradigm of monotherapy http://www.biomedcentral.com/1471-2377/4/4 | |
) Рис.1. | Лекарства См. также: Мигрень.ru Management of Migraine in Primary Care Management of Migraine Therapy |
Мигрень часто встречающееся заболевание. Недееспособность, вызываемая её атаками, наносит существенный урон и в экономической и социальной сфере [5]. Острое лечение мигрени восстанавливает нормальные функции у пациента настолько быстро, насколько это возможно. Имеются многочисленные лекарства доступные для этого, однако несмотря на недавние успехи в понимании механизмов и различных биологических систем, участвующих в атаках мигрени, с разработкой специфических агонистов 5-HT , известных как triptans, сегодняшние успехи в лечении острых приступов всё ещё ниже идеала. Мигрень проявляется клинически в виде средней или высокой тяжести приступов головной боли часто с frontotemporal односторонней локализацией и ассоциированными симптомами and associated symptoms [1-3]. Боль пульсирующая и/или сдавливающего типа, обычно сопровождается тошнотой, светобоязнью, боязнью шумов и осмофобией. Её атаки вызывают нетрудоспособность и общее ухудшение физической активности. Продолжительность м. длиться от 4 до 72 час, если не лечится эффективно [3]. Частота головынх болей варьирует у некоторых приступы еженедельные, у др. раз в месяц [4]. Атаки мигрени м. проходить 4 разные фазы:
Объективно терапия острой мигрени направлена на возвращение пациент у нормальной функции путём быстрого и основательного устранения головной боли и сопутствующих симптомов рвоты, тошноты и сенсорных фобий без побочных эффектов и возобновления атаки через 24 ч. [8]. Выбор специфического типа медикации зависит от индивидуальных характеристик, таких как интенсивность головных болей, скорость начала действия, присутствие сопровождающих симптомов, степени выхода из строя и реакции пациента [9].
Существует специфическое и неспецифическое лечение атак мигрени. Неспецифическое лечение, такое как аспирин, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), opioids, и комбинации аналгетиков, используется для лечения мигрени при широком круге болезненных нарушений [10]. Специфическое лечение включает ergotamine, dihydroergotamine и triptans, эффективные при лечении атак прежде всего головных болей с нейрососудистыми механизмами, такими как мигрень и кластерные головные боли, но не для лечения др. типов головных болей [11].
Reasons for changing the approach Клиницистам известно, что некоторые пациенты хорошо реагируют на простые аналгетики при монотерапевтических подходах, но несмотря на это никогда не устраняется потребность в высоко эффективной терапии острой мигрени, в которой нуждается большинство пациентов для быстрого полного устранения боли [12], и которого не м. достичь современное лечение мигрени [13]. Хотя triptans оказывают существенное позитивное влияние на пациентов, они всё ещё далеки от оптимума. Монотерапия с использованием этого избирательного агониста 5-HT1B/1D, особенно при оральном приёме, не даёт быстрого результата и полного избавления от мигрени у всех пациентов [14].Скорость реакции в многочисленных контролируемых клинических испытаниях варьировала очень значительно. Фаза ауры у пациентов с мигренью не лечится эффективно, побочные эффекты м. появиться у 89% пациентов и свыше 31% из них принимают sumatriptan постоянно из-за отсутствия эффективности, возобновления головных болей, цены и/или побочных эффектов [15-18]. Кроме того. в большинстве таких исследований в качестве конечного результата использовалось устранение головных болей скорее, чем соответствующее современным стандартам отсутствие болей в течение 2-х час.[19]. Более того, обусловленные различными плацебо реакции, д. следовать параметрам терапевтического улучшения вместо абсолютной реакции [20].
Подкожное введение sumatritpan, напр., всё ещё рассматривается как наиболее эффективное лечение атак мигрени, оно обеспечивает устранение головных болей с 51-52% эффективностью [20]. Др. triptans и triptan редакции дают в пределах 10 до 47% терапевтического улучшения. С др. стороны, производные ergotamine используются уже свыше 40 лет, хотя имеется мало доказательств, что они более эффективны чем плацебо [21]. Хотя они в подавляющем большинства используются в некоторых странах их фармакокинетика совершенно непредсказуема, при оральном и ректальном введении менее 5%, которое не обеспечивает эффективности против всех атак у одного и того же пациента [22,23]. Др. показаниями при атаках мигрени являются аналгетики в отдельности или в комбинации с caffeine и/или metoclopramide и NSAID. Эти соединения сильно варьируют по своим характеристикам, но в отношении эффективности м. демонстрировать терапевтическое улучшение, сходное со 100 mg sumatriptan (около 29-30%)[24]. Возобновление, т.е. возвращение головных болей в течение 24 ч. после их частичного или полного устранения, также является проблемой терапии triptans и др. воздействиями острой мигрени. Использование sumatriptan, напр., м. привести к возобновлению головных болей спустя 6-7 ч. после назального распыления, спустя 17 ч после приёма таблеток и спустя 10 ч. после подкожного введения [25]. Возобновление болей м. потребовать пересмотра доз, что м. привести к избыточному использованию и большей неудовлетворённости предлагаемым лечением [26].
Недавние доказательства демонстрируют, что если происходит периферическая или центральная сенсибилизация и развивается allodynia cutanea, то triptans и др. острая терапия не будут работать эффективно [27]. Более того, мигрени, по-видимому, возникают за счёт разных патофизиологических механизмов, названных "low" serotonin, нейрогенное воспаление и dopaminergic гиперчувствительность, которые подразумевают, что одна из задействованных биологических систем всегда находится ниже идеального состояния [14]. Многочисленны демонстрации изменений уровней 5-HT во время мигрени обнаружены у всех страдающих мигренью, и изменения в уровне метаболизма 5-HT отмечались многими исследователями [14,28]. Воспаление при мигрени является критическим. Временные нарушения сенсорных кортикальных функций по высвобождению ионов калия и водорода вблизи сенсорных волокон, которые иннервируют твёрдую мозговую оболочку, д. активировать C-волокна менингеальных болевых рецепторов (nociceptors) и секрецию calcitonin-gene-related-пептида, и будет в результате инициировать нейрогеннеое воспаление [29,30] с внесением histamine, serotonin, bradykinin и prostaglandins в эту среду.
Механическая гиперчувствительность развивается в рецепторах, локализованных а твёрдой мозговой оболочке, обеспечивает появление пульсирующих головных болей и их ухудшение во время кашля, поворотов головы или при др. физической активности, которые усиливают внутричерепное давление [31]. Кроме того воспаление активирует и сенсибилизирует нейроны дорсальных рогов, ведущее к кожной allodynia на той же самой стороне кожи около орбиты, сопровождаемое распространением полей чувствительности на противоположную околорбитальную область также [32]. Наконец, dopaminergic гиперчувствительность отмечается при мигрени у страдающих мигренью, которые более чувствительны к эффектам dopaminergic агонистов. Это подтверждается наблюдениями, что многие компоненты атак мигрени, такие как зевание, тошнота, гипотензия, измененияе церебрального кровотока и головные боли, индуцируются дозами агонистов dopamine, которые не оказывают влияния на нормальных людей [14,33-36]. Все эти факты подчёркивают необходимость комбинирования лекарств, принимая во внимание разные механизмы и системы, вовлекаемые в мигрень, по крайней мере, в определенных группах пациентов, нечувствительных к традиционным способам лечения. Но м. ли одновременное действие на разные патофизиологические механизмы действительно улучшать эффективность и исходы? Evidence of better efficacy Монотерапевтические подходы к каждой биологической системе, связанной с мигренью, оказываются ясными, но часто субоптимальными, в устранении атак мигрени. Следовательно, логично посмотреть, будет ли более эффективной политерапия, нацеленная на более чем одну систему [14]. Кроме того, лекарства с быстрым началом действия д.б. способны функционировать прежде чем возникнет центральная сенсибилизация и разовьется кожная allodynia, обеспечивая лучшую устойчивость против множественных атак. Даже ещё до введения агонистов 5-HT, было продемонстрировано, что комбинированная терапия даёт лучшие результаты. Рекомендуется давать metoclopramide до начала применения производных ergot, чтобы сделать возможной быструю абсорбцию желудком, которая нарушается во время атак мигрени [37]. Wilkinson сообщает, что 61% её пациентов получает общее или значительное уменьшение мигрени после режима, который включает антагонист dopamine, простой аналгетик и попытку уснуть. У остальных пациентов добавлялся препарат ergot и вызывал эффективность лечения в 91% [38]. Комбинация dihydroergotamine (DHE) плюс prochlorperazine, применяемого внутривенно, оказывается высоко эффективным у Callaham and Raskin [39]. Мы продемонстрировали, что комбинация sumatriptan плюс NSAID, такого как tolfenamic кислота или naproxen sodium снижает возобновление приступов в клинической практике. В нашем первом исследовании 240 средней или тяжелой степени атаки лечили 100 mg sumatriptan и 200 mg tolfenamic кислоты, это давало уменьшение величины повторного появления с 62,5% до 23,8% [40].
C др. стороны, использование 100 mg sumatriptan и 550 mg naproxen sodium снижало повторное появление мигрени в 59% до 25,5% (p < 0.0003) по сравнению с использованием sumatriptan плюс placebo [41]. Другой агонист 5-HT, Rizatriptan, также изучался в комбинации с членом нового класса NSAID, известным COX-2 избирательным ингибитором, характеризующимся лучшей переносимостью в отношении желудочно-кишечных побочных эффектов. В этом исследовании мы предполагали, что быстро действующий triptan, такой как Rizatriptan, 10 mg, в комбинации с большим периодом полу-жизни в плазме ингибитором COX-2, таким как Rofecoxib, 25 mg будет снижать повторное появление мигрени, обеспечивая лучшее устойчивое безболезненное состояние в отношении устранения головных болей, тошноты по сравнению с приёмом одного Rizatriptan [42]. Нами было показано, что 10 mg Rizatriptan плюс 50 mg rofecoxib более эффективно, чем один rizatriptan, а также комбинация rizatriptan плюс 200 mg tolfenamic кислоты в отношении безболезненного состояния в течение 2 ч (p = 0.008 and p = 0.007, соотв.) и светобоязни через 2- и 4-часа (p = 0.010 and p = 0.023, Rizatriptan + Rofecoxib vs. Rizatriptan; p = 0.003 and p = 0.015, Rizatriptan + Rofecoxib vs. Rizatriptan + Tolfenamic acid). Возобновление головных болей также существенно снижалось при обеих комбинациях по сравнению с одним только rizatriptan (50% vs. 15,4%, Rizatriptan vs. rizatriptan + Rofecoxib; 50% vs. 7,7%, Rizatriptan vs. Rizatriptan + Tolfenamic acid). В этом исследовании (подготовлено к публикации), у 33 пациентов подверглись действию 184 средней или тяжелой степени атаки с помощью случайного выбора для одного только rizatriptan, rizatriptan плюс rofecoxib и rizatriptan плюс tolfenamic кислоты. Побочные эффекты не отличались существнно при всех трех воздействиях. Pre-publication history Хотя эти доказательства ясно показывают преимущества комбинированного действия лекарств на разные механизмы, участвующие в возникновении мигрени, всё ещё отсутствуют контрольные исследования, подтверждающие это. Несмотря на это комбинирование лекарств при мигрени обще распространено среди специалистов. К счастью научный прогресс привел к возможности разработки рациональных политерапевтических режимов мигрени [14]. Мы полагаем, что подгруппа пациентов, не достигающая состояния безболезненности в течение 2 ч или не обнаруживающая устойчивого безболезненного состояния в течение 24 ч.. по крайней мере в 5 предыдущих атаках мигрени, должна переводиться на комбинированную терапию простым аналгетиком или NSAID плюс triptan или на гастро кинетическое лекарство, такое как 20 mg metoclopramide или 30 mg domperidone или 200 mg trimebutine. Одновременное использование этих трёх классов веществ необходимо рассматривать как не отвечающее предполагаемому лечению. Изменение стратегии утилизации избранных лекарств м. также улучшить эффективность и результаты. Для таких пациентов с быстрым развитием тяжелых головных болей комбинация 6 mg sumatriptan в инъекции плюс 100 mg ректально введенного indometacin, по-видимому, наиболее эффективно. Если тошнота является критическим проявлением, то для этих специфических пациентов необходимо использовать ректально metoclopramide или оральное использование domperidone при первых при знаках атаки. Пациенты д.б. чётко информированы в отношении ограничений частоты использования лекарств (до двух раз в неделю, не подлежит обсуждению!) , т.к. нежелательно, чтобы потенциал, достигнутый комбинированием лекарств превращался в более высокий потенциал злоупотребления.
Conclusion As a conclusion, most of the patients with a past history of not responding (no pain-free at 2 hours and/or no sustained pain-free at 24 hours) in at least 5 previous attacks should undergo a combination therapy suiting to their individual profile, which must include analgesics or non-steroidal anti-inflammatory agents plus a triptan or a gastro kinetic drug. The three-drug regimen may also be considered. In addition, changing the right moment to take it and the choice for formulations other than oral has also to be determined individually and clearly posted to the patient. |