Посещений:
Multiple myeloma

Bortezomib
Andrew Paramore, Simon Frantz
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 8 (2003); nrd1159

C 13 May 2003, Bortezomib (Velcade; Millenium) стал первым proteasome ингибитором, рекоментованным US FDA. Bortezomib рекомендован для лечение множественной myeloma, рака крови, который затрагивает 2-3 человек на 100,000, на базе положительных исходов испытаниях ранней фазы.


Рис.1.  | Bortezomib and NF-κ A key factor in the ability of the proteasome inhibitor bortezomib to kill myeloma cells is that it blocks the activation of nuclear factor-κB (NF-κB). In normal cells, NF-κB (which exists as a p50–p65 dimer) is bound to the inhibitory protein IκB, which maintains it in the inactive form in the cytosol. Certain tumours have activated forms of NF-κB, and the proteasome is essential for this activation, as it catalyses the proteolytic generation of the NF-κB subunit p50 from the inactive p105 precursor and the destruction of the inhibitory IκB. The activated NF-κB can then enter the nucleus, which allows it to carry out many functions in the tumour cell that help the cell to survive and proliferate. By inhibiting the proteasome (red cross) and therefore the activation of NF-κB (orange crosses), bortezomib helps to reduce anti-apoptotic factors; inflammatory molecules; cell adhesion molecules, which allow attachment cells to adhere to bone marrow cells; and cytokines, which promote the growth of myeloma cells


Рис.2.  | Market for drugs to treat multiple myeloma.

Табл.1 Selected drugs in development for multiple myeloma

References

Coux, O., Tanaka, K. & Goldberg, A. L. Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes. Annu. Rev. Biochem. 65, 801-847 (1996). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

King, R. W., Deshaies, R. J., Peters, J. -M. & Kirschner, M. W. How proteolysis drives the cell cycle. Science 274, 1652-1659 (1996). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Kisslev, A. F. & Goldberg, A. L. Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chem. Biol. 121, 1-20 (2001). |  PubMed

Hideshima, T. et al. The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res. 61, 3071-3076 (2001). |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Barnes, P. J. & Karin, M. Nuclear factor-κB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N. Engl. J. Med. 336, 1066-1071 (1997). | Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Palombella, V. J., Rando, O. J., Goldberg, A. L. & Maniatis, T. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the NF-κB1 precursor protein and the activation of NF-κB. Cell 78, 773-785 (1994). |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Adams, J. Proteasome inhibition in cancer: development of PS-341. Semin. Oncol. 28, 613-619 (2001). |  Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

>Adams, J. et al. Potent and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids. Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 333-338 (1998).

Anderson, P. G. A Phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N. Engl. J. Med. 348, 2609-2617 (2003). |  Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

FDA Drug Approvals List [online] (cited 13 May 2003) < 021602lbl.pdf> (2003).

Zangari, M. et al. Marked activity also in Del 13 multiple myeloma (MM) of PS-341 (PS) and subsequent thalidomide (THAL) in a setting of resistance to post-autotransplant salvage therapies. Proc. Am. Soc. Hematol. A387 (2002).

Orlowski, R. Z. et al. Phase I study of the proteasome inhibitor bortezomib (PS-341, ValcadeTM) in combination with pegylated liposomal doxorubicin (DoxilTM) in patients with refractory hematological malignancies. Proc. Am. Soc. Hematol. A388 (2002).
Multiple myeloma (MM) является злокачественной В-клеточной опухолью, характеризующейся остеолитическими повреждениями костей. MM является вторым из широко распространённых гематологических раков (после non-Hodgkin's lymphoma) и его лечение осуществляется преимущественно глюкокортикоидами (такими как преднизон), а также алкилирующими агентами (преимущественно melphalan). Хотя такое лечение и увеличивает выживаемость (выживаемость в течение 5 лет у ~29%), однако заболевание остаётся инкурабельным.

Therapeutic hypothesis


Bortezomib (первоначально известный как PS341) является обратимым ингибитором 26S протеасом — бочко-образных многобелковых частиц, обнаруживаемых в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток. Протеосома является ключевым компонентом, который разрушает белки, помеченные к деградации за счёт присоединения к ним ubiquitin1, и катализирует разрушение мажорных белков, участвующих у контроле клеточного цикла2,3. Протеосомы также избирательно разрушают потенциально вредные аномальные или неупакованные белки, которые м. продуцироваться в больших количествах при раке, особенно при MM.
In vitro клетки миэломы более чем в 1000-раз более чувствительны к апоптозу, вызываемому bortezomib, чем нормальные клетки плазмы4. Ключевым фактором в этом дифференциальном ответе, по-видимому, является способность протеосомного ингибитора блокировать активацию транскрипционного фактора nuclear factor-κB (NF-κB), который конституитивно экспрессируется клетками миэломы, некоторых лейкемий и solid опухолей, и который является важным в патогенезе большинства воспалительных и неопластических заболеваний5. Протеосомы являются существенными для активации NF-κB, т.к. они катализируют как протеолитическую генерацию NF-κB субъединицы p50 из неактивного p105 предшественника, так и деструкцию ингибирующей IκB5, 6 (Рис. 1). NF-κB обладает также анти-апоптическими эффектами 4, и поэтому протеосомные ингибиторы м. сенсибилизировать клетки к др. противоопухолевому лечению7.

Drug properties


Bortezomib является модифицированной dipeptidyl boronic кислотой, специфически приспособленной к нахождению активный сайтов протеосом. Протеосомы имеют три типа каталитической активности — chymotryptic-like, tryptic-like и caspase-like активность. Группа boronic acid формируют комплекс с threonine hydroxyl группой в chymotrypsin-like активном сайте и действует как обратимый ингибитор chymotryptic-like активности протеосом, этого оказывается достаточно, чтобы ингибировать протеолиз8.

Trial data


Phase II испытаний (SUMMIT) проводилась на 202 пациентах с повторяющейся и refractory MM, которые получали по крайней мере два предыдущих курса терапии и демонстрировлали ухудшение болезни после последнего лечения. Из 193 оцененых пациентов 35% обнаруживали реакцию на bortezomib (10% полную или почти полную реакцию, 18% частичную реакцию, 7% минимальную реакцию)9. В среднем продолжительность реакции равнялась 12 мес. Исследование дозовой зависимости (CREST) на 54 пациентах с relapsed MM обнаруживали в целом реакцию в 30% при низкой дозе (1.0 mg m-2) и 38% при высокой дозе (1.3 mg m-2)10. Наиболее распространёнными побочными эффектами были желудочнокишечные симптомы, тромбоцитопения и периферическая сенсорная нейропатия9.

Indication


Bortezomib показан для лечения MM паиентов, которые до этого получили, по краней мере, два курса терапии и обнаруживают прогрессирование болезни с момента последней терапии.

Market analysis


Рынок лекарств против multiple myeloma (MM) испытывает изменения. В 2001, цитотоксические агенты, interferon и bisphosphonates были основными лекарственными средствами, приписываемыми врачами. Т.к. эти агенты являются в основном общего типа и довольно дешевые, то уровни продаж на 7 основных фармакологических рынках составли в общем US $419 миллионов. Введение новых лекарств (bortezomib являетмя первым из них) сможет оказать драматическое влияние на рынок, повысив уровень продаж более чем US $1.1 биллиона к 2011 (Рис. 2).

Current prescribing


Сегодня предписание Bortezomib's ограничивается небольшим числом пациентов, уже принявших два курса лечения. Если это ограничение сохранится, то общий объём продаж bortezomib не будет меняться драматически от базовой линии примернов в US $200 миллонов. Это, однако при наилучшем сценарии, что не появятся новые агенты, которые лучше переносятся и более эффективны, чем bortezomib, что маловероятно.

The future of bortezomib in MM


Gjrfpfntkm MM будет увеличиваться маргинально в результате изменений структуры популяций 7 рынков. Одного этого роста недостаточно для увеличения продаж bortezomib, для этого необходимо, чтобы bortezomib начал использоваться раньше для лечения MM. Клинические испытания (APEX) уже идут, чтобы проверить эффективность bortezomib у пациентов, которые прошли меньшее количество курсов предварительного лечения (от одного до трёх). Небольшие пилотные исследования также показывают, что bortezomib является эффективным, когда даётся в комбинации с dexamethasone и цитотоксическими агентами9. В самом деле, bortezomib обнаруживает преклиническую активность как сенсибилизирующий агент у пациентов, которые резистентны к обычной химиотерапии, включая melphalan, vincristine и doxorubicin11. Продемонстрирована синергичность также для doxorubicin и bortezomib12. Эти исследования ведут клиницистов к использованию bortezomib раньше в курсах лечения. Bortezomib будет одним из лекарств, которое будет включено в будущем в multi-target treatment подход для MM.
Однако, профиль побочных эффектов bortezomib м. уменьшить его испоьзование в будущем. В испытаниях SUMMIT, 38% пациентов обнаруживало de novo периферическую нейропатию9. В отдельности, это не выглядит столь драматичным, но становится добавочным, если комбинируются с показателями периферической нейропатии, вызываемой thalidomide (который широко использовался ральше для лечения MM). Данные по thalidomide очень строгие, которые м. заставить его использование для раннего лечения, отодвигая bortezomib на использование во втором и третьем эшалоне у пациентов с минимальной или отсутствием периферической нейроаптии.

Other emerging therapies in MM


Имеется несколько многообщающих лекарственных подходов для MM (Taбл. 1), из которых thalidomide м.б. наиболее революционным. Многие клинические испытания обнаруживают эффективность thalidomide у широкой группы пациентов, от относительно непросвященных до очень опытных. Аналоги Thalidomide на ранних стадиях развития, как полагают, обнаруживают ту же самую эффективность, что и талидомид, но с лучшим профилем побочных эффектов. Также и arsenic trioxide и antisense oligonucleotide (oblimersen) обнаруживают перспективность на поздних стадиях MM. Если эти агенты будут разрешены, то они составят конкуренцию bortezomib на рынке.

Other indications


MM имеет относительно небольшой рынок и чтобы создать более выгодный продукт необходимо bortezomib использовать для более широкого круга опухолей. Многие результаты ранней стадии клинических испытаний кажутся интересными, но неубедительными в отношении др. показаний, включая рак груди, indolent lymphoma, soft tissue sarcoma, head and neck squamous cell carcinoma, prostate cancer, non-small-cell lung cancer и colorectal cancer.