Рис.1.  |  Histopathology of MS brain lesions.


Рис.2.  |  Proteomic analysis of MS lesions.


Рис.3.  |  Thrombin inhibition suppresses inflammation in EAE.


Рис.4.  |  aPC modulates Th1 and Th17 responses in EAE


Рис.5.  |  Molecular mechanism of aPC during EAE.

Отсутствие знаний о механизмах, лежащих в основе патологии рассеянного склероза – хронического нейродегенеративного воспалительного заболевания, которым по некоторым подсчетам поражено около миллиона человек в мире, является существенным препятствием для разработки новых терапевтических подходов в лечении данного недуга. Steinman с соавторами в своей статье, опубликованной в журнале Nature (2008), показали, что крупномасштабный анализ карты белков бляшек рассеянного склероза в ЦНС полезен для идентификации новых лекарственных мишеней при этом расстройстве.

Бляшки (очаги разрушения миелина белого вещества) у больных рассеянным склерозом имеют характерные особенности, зависящие от уровня активности заболевания. Используя компьютерную систему лазерной микродиссекции и масс-спектрометрию, авторы исследовали белковые профили повреждений у человека на трех патологических стадиях заболевания: стадии острых (свежих) бляшек, хронически активных бляшек и застарелых бляшек. В каждом из типов повреждений было идентифицировано свыше 1000 белков. 100 из них оказались уникальными для определенного типа бляшек. К удивлению авторов, пять белков, которые участвуют в каскаде свертываемости крови, оказались уникальными для хронически активных бляшек, что дает возможность предположить их влияние на факторы коагуляции в нарушениях регуляции иммунной системы, что наблюдается у больных с рассеянным склерозом.

Авторы сфокусировали внимание на двух белках tissue factor и protein C inhibitor - PCI. Известно, что оба эти белка передают сигнал через protease-activated receptor (PAR) белки для активации передачи сигнала провоспалительного тромбина. PCI также функционирует как ингибитор activated protein C (aPC) – основного физиологического антикоагулянта. Присутствие тканевого фактора и PCI в хронически активных бляшках указывает на позитивную регуляцию тромбиновой сигнализации и супрессию protein C пути при рассеянном склерозе.

Для изучения возможности терапии, при которой мишенью служила бы активность тканевого фактора и PCI при данном заболевании, экспериментальным мышам с autoimmune encephalomyelitis (EAE) (этих мышей используют в качестве моделей рассеянного склероза) вводили ежедневно ингибитор тромбина гирудин или рекомбинантный aPC. В обоих случаях наблюдали заметное снижение тяжести заболевания. Кроме уменьшения иммунно-клеточной пролиферации и образования цитокинов из спленоцитов и клеток лимфатических узелков, такое воздействие вело также к снижению числа воспалительных очагов в ЦНС после 35 дневного воздействия препарата. И хотя лечение антикоагулянтом увеличивало риск кровотечения, а эффект наблюдали лишь спустя 35 дней (вероятно благодаря образованию анти-гирудиновых антител), рекомбинантный aPC может быть именно тем препаратом, который стоит взять на вооружение для лечения рассеянного склероза. Эксперименты с aPC мутантами показали, что и антикоагулянтная, и противовоспалительная (через PAR1) активность aPC необходимы для подавления EAE у мышей.

Это исследование показало, насколько ценным является изучение белкового профиля ткани, причем не только для более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе заболевания, но и для идентификации новых мишений лекарственной терапии. Способность гирудина, а особенно aPC, реверсировать эффекты двух вновь идентифицированных белков в бляшках рассеянного склероза открывает перспективное направление исследований лечения больных с данным заболеванием.