Посещений:
Ожирение

Терапевтические Подходы

LIPID METABOLIC ENZYMES: EMERGING DRUG TARGETS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
Yuguang Shi, Paul Burn
Nature Reviews Drug Discovery 3, No 8, 695 -710 (2004); doi:10.1038/nrd1469




Рис.1.  | Adipocytes at the crossroads of energy homeostasis.


Рис.2.  | The process of dietary lipid digestion and absorption.


Рис.3.  | Lipid storage and mobilization in adipocytes.


Рис.4.  | Interconnection of metabolic pathways involved in lipid synthesis in the endoplasmic reticulum and lipid oxidation in mitochondria of liver and skeletal muscle.


Рис.5.  | The structures of the carboxyltransferase domain of the yeast acetyl-CoA carboxylase and the mouse carnitine acetyltransferase.

Табл.1 Summary of selective inhibitors of metabolic enzymes involved in lipid metabolism: part 1

Табл.2 Summary of selective inhibitors of metabolic enzymes involved in lipid metabolism: part 2

Links

DATABASES
Entrez Gene: Acc2 | AGPAT2 | Dgat1 | Dgat2 | Fas | HSL | MGAT1 | MGAT2 | MGAT3 | Scd1
OMIM: chylomicron-retention disease | lethal restrictive dermopathy | obesity | osteoarthritis | type 2 diabetes
Swiss-Prot: ADRP | CD36 | CPT1 | FATP4 | IFABP | Perilipin | SCD1 | TIP47 | UCP2 | UCP3

FURTHER INFORMATION
Encyclopedia of Life Sciences: Lipoprotein metabolism: structure and function | obesity | triacylglycerols
NIH Obesity Research | FDA Obesity Initiative
Ожирение является сложным заболеванием, которое регулируется как центральным, так и периферическими механизмами. Современная медицина для лечения и предупреждения ожирения стремится преодолеть мощные компенсаторные реакции перекрывающихся, часто избыточных, сетей, которые участвуют в надёжном, эффективном использовании энергии. Несмотря на значительный прогресс в идентификации центральных сигналов, которые регулируют насыщаемость, и на существенный вклад в разработку медицинских средств, контролирующих аппетит, успех достаточно средний. В работе рассмотрены основные энзимы, участвующие в разных ступенях липидного метаболизма - от переваривания и абсорбции через синтез и хранение до мобилизации и окисления - которые м. оказаться пригодными мишенями для новой фармакотерапии.

  • Ожирение сложная болезнь, которая быстро увеличивается в Западном мире и запутанным образом связана диабетом типа 2, сердечными заболеваниями, воспалительными заболеваниями и канцерогенезом.
  • Существуют два долговременных лечения ожирения: sibutramine, который действует центрально, супрессируя аппетит; и orlistat, который действует на периферические мишени, которые участвуют в абсорбции пищевого жира.
  • Пути гидролиза, транспорта и de novo синтеза, которые участвуют в липидном гомеостазе, представлены пулом энзимов и транспортёров, некоторые из которых, как было установлено, являются пригодными для лечения (druggable), включая acyl CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) и carnitine palmitoyl transferase (CPT1). Химическая структура ингибиторов этих энзимов м.б. пригодной для разработки новых лекарств против ожирения.
  • Улучшенная мобилизация жиров обладает потенциалом в качестве anti-obesity стратегии, но она д.б. сбалансирована с повышенным метаболизмом жиров, чтобы избежать проблем с lipotoxicity.
  • Ось malonyl-CoA/CPT1 участвует в регуляции β-окислении жирных кислот и достойна дальнейшего исследования. Наиболее обещающей мишенью этого пути является acyl-CoA carboxylase-2 (ACC2): нокаут этого энзима у мышей вызывает повышенное окисление жирных кислот и резистентность к вызываемой диабетом тучности, снижению уровней жирных кислот и улучшению чувствительности к инсулину.