Посещений: 
р38 MAP Киназ Ингибиторы
|
|
P38 MAP KINASES: KEY SIGNALLING MOLECULES AS THERAPEUTIC TARGETS FOR INFLAMMATORY DISEASESАвторы
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 9, 717 -726 (2003); doi:10.1038/nrd1177 |
|
|
p38 MAP киназы являются семейством serine/threonine протеин киназ, которое играет важную роль в клеточных реакциях на внешник стрессовые сигналы. Они идентифицированы более 10 лет назад, большинство изучено в отношении активации и регуляции p38 MAP kinase путей. Ингибиторы двух членов p38 семейства, как было установлено, обнаруживают анти-восспалительные эффекты в преклинических исследованиях моделей болезни, прежде всего благодаря ингибированию экспрессии воспалительных медиаторов. Некоторые многообещающие соединения также проходят клинические испытания.
Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) интегрируют и перерабатывают различные внеклеточные сигналы. Серия из трёх протеин киназ — MAPK и двух вышестоящих компонентов, MAPK kinase (MAPKK) и MAPKK kinase (MAPKKK) — составляют MAPK каскад.
Описано три тдельных MAPK пути в клетках млекопитающих: путь extracellular signal-regulated kinases (ERKs), путь c-Jun amino terminal kinase (JNK) и путь the p38 MAPK. В целом, ERKs активируются с помощью митогенных и пролифератинвых стимулов, тогда как JNKs и p38 MAPKs отвечают на внешнесредовые стрессы, включая действие УФЛ, тепла, осмотического шока и воспалительных цитокинов.
Идентифицировано четыре гомолога/изоформы p38 MAPK: p38α, p38β, p38γ and p38δ. Из них p38α охарактеризована лучше всего, она участвует в воспалительной реакции.
p38 MAPK активируется в результате двойной фосфориляции по Thr180 и Tyr182 с помощью вышестоящей MAPKK, наз. MAP2K6. Др. MAPKKs, такие как MAP2K3, как полагают, также участвуют в активации p38 MAPK. MAP2K6 активируется несколькими MAPKKKs, которые сами активируются широким кругом разнообразных стимулов. MAPKK-независимый механизм активации p38 связан с TAB1 (transforming growth factor-β-activated protein kinase 1 (TAK1)-binding protein 1).
Путь p38α MAPK является критическим для продукции и передачи сигналов воспалительных цитокинов. Некоторые ингибиторы p38 MAPK , как было показано, блокируют продукцию interleukin (IL)-1, tumour-necrosis factor (TNF) и др. цитокинов. Ингибирование продукции цитокинов, по-видимому, является результатом комбинированных эффектов на уровне транскрипции и трансляции.
Открыто несколько разных классов p38 MAPK ингибиторов. Эти ингибиторы демонстрируют критическую роль p38 MAPK в воспалении.
На базе этих исследований, некоторые, наиболее многообещающие, соединения проходят клинические испытания на людях при таких заболеваниях как ревматоидный артрит.
|
