Посещений:
Сборка Нетоксических Полиглютаминовых Агрегатов

Роль TRiC
Kitamura, A. et al.
Cytosolic chaperonin prevents polyglutamine toxicity with altering the aggregation state.
Nature Cell Biol. 8, 1163–1169 (2006) Article

Behrends, C. et al.
Chaperonin TRiC promotes the assembly of polyQ expansion proteins into nontoxic oligomers.
Mol. Cell 23, 887–897 (2006) Article

Tam, S. et al.
The chaperonin TRiC controls polyglutamine aggregation and toxicity through subunit-specific interactions.
Nature Cell Biol. 8, 1155–1162 (2006) Article
Young, J. C. et al.

Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol.

Nature Rev. Mol. Cell Biol. 5, 781–791 (2004) Article


Правильная упаковка вновь синтезированных белков регулируется с помощью пути, который использует хитшоковые белки и chaperonins, такие как TRiC (известный также как CCT). Три группы выявили новый субстрат для TRiC - Huntingtin (HTT) - и показали, что TRiC может направлять HTT непосредственно прочь от образования токсических агрегатов, которые характерны для болезни Гентингтона.
TRiC является цитоплазматическим белком, который создает два кольца из 8 гомологичных субъединиц, соединенных бок-о-бок, которые формируют клеть (cage), в которой обычно осуществляется нормальная укладка многих белков. Kitamura et al., как и две др. группы, показали. что избыточная экспрессия TRiC может предупреждать формирование мутантных-HTT агрегатов при экспрессии в дрожжевых клетках, линиях клеток млекопитающих и нейрональных клетках. Во всех случаях это связано со снижением клеточной гибели. Мутантный HTT всё ещё олигомеризуется в присутствии TRiC, но он формирует агрегаты с др. свойствами, которые не являются вредными для клеточной жизнеспособности.
Behrends с коллегами исследовали возможную кооперативную функцию TRiC со вторым белком, который участвует в регуляции укладки белков - heat-shock protein-70 (HSP70). Они установили, что защитная функция TRiC зависит от присутствия HSP70 и что TRiC может действовать на HTT только после того как подвергнется процессингу с помощью HSP70. Это согласуется с хорошо известной ролью этих белков в нормальной регуляции белков: HSP70 взаимодействует сначала в точке трансляции, чтобы предупредить преждевременную укладку, тогда как TRiC функционирует ниже, чтобы регулировать правильную укладку и агрегацию белков.
В предыдущей работе было показано, что TRiC специфически предупреждает агрегацию вновь синтезированных белков путем распознавания гидрофобных beta-нитей. Интересно, что токсические конформации мутантного HTT принимают структуру beta-слоя, тем самым создается некоторое представление о том, как TRiC может распознавать и регулировать конформацию HTT.
Tam et al. изучали эффект избыточной экспрессии каждой из 8 субъединиц TRiC. В то время как большинство субъединиц не предупреждает образования клеточных включений, subunit-1 строго ингибирует токсическую агрегацию HTT и увеличивает жизнеспособность нейронов. Эта защитная активность, как было установлено располагается в апикальном домене белка, который, как недавно было показано, содержит protein's polypeptide-связывающий сайт. Однако, RNA knockdown одного из остальных 8 субъединиц оказался достаточным, чтобы стимулировать образование агрегатов HTT и нейрональную токсичность, это указывает на то, что только полностью собранный TRiC chaperonin комплекс может осуществлять нейропротекцию от мутантного HTT.
Итак, очевидно, что мутантный HTT может олигомеризоваться с помощью механизмов, которые ведут к образованию или токсичных или доброкачественных агрегатов. Если находки Tam et al. - что части subunit-1 достаточно, чтобы способствовать образованию нетоксичных агрегатов HTT - то он может быть верифицирован, затем создан малый пептидный ингибитор, моделирующий сайт связывания TRiC, который может оказаться эффективным терапевтическим средством против болезни Гентингтона.