Прионы представляют собой новый класс инфекционных агентов, которые размножаются только на белковом уровне, не нуждаясь в агент кодирующих нуклеиновых кислотах.
Предполагают, что прионы – патогены, летальные для человека и животных, – являются конформационными изомерами клеточных прионовых белков. Изучение уникальной биологии этих белков помогает понять механизмы нейродегенерации. У человека обнаружена новая вариантная форма болезни Крейцфельдта –Якоба (vCJD), на которой сосредоточены интересы исследователей, заинтересованных в разработке терапевтических подходов для лечения этих болезней. Недавние исследования показали, что клинические проявления нейроинвазивной прионовой инфекции у мышиных моделей, особенно на ранних стадиях, могут реверсировать и это внушает надежды. Терапевтические подходы сфокусированы на клеточном прионовом белке, а не на самих прионах, которые, как предполагают, могут не оказывать прямого нейротоксического действия.
(Рис.1.) | A model of prion propagation.
(Рис.2.) | Hypothetical mechanisms of prion neurotoxicity
(Рис.3.) | Model of late-onset PrP depletion in mice by Cre-mediated recombination.
(Рис.4.) | PrPC depletion in neurons of mice with established CNS prion infection reverses early spongiosis and prevents neuronal loss.
(Рис.5.) | Survival of prion-infected mice after PrPC depletion.
|
Прионовые болезни или губчатые энцефалопатии относятся к смертельным нейродегенеративным расстройствам, которые передаются от особи к особи внутри вида или от одного вида млекопитающих к другому. Обнаруженное в 1996 г. новое прионовое заболевание человека – вариантная форма болезни Крейтцфельдта-Якоба (variant Creutzfeldt Jakob disease - vCJD) и подтверждение того, что оно вызвано прионами зараженного губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота (bovine spongiform encephalopathy - BSE) вызвало опасение, что употребление инфицированной говядины может привести к эпидемии этого заболевания.
Прионовые заболевания ассоциируются с накоплением в мозге аномальных, отчасти резистентных к действию протеаз, изоформ прионовых белков (host-encoded prion protein (PrP). Одна из изоформ (PrP Sc) является производной нормальной клеточной изоформы PrP C, возникшей в результате посттрансляционного процесса, который включает конформационные изменения и агрегацию. Множество исследований свидетельствует в пользу гипотезы «одного белка». Согласно этой гипотезе аномальная изформа PrP является основным и единственным инфицирующим агентом или прионом. Предполагали, что PrP Sc действует как конформационная матрица, захватывающая PrP C для того, чтобы в дальнейшем образовать PrP Sc.
Однако причины гибели нейронов при прионовых болезнях остаются неясными. Предположение о том, что нейродегенерация является результатом прямого токсического действия PrP Sc и/или прионов все чаще подвергается сомнению. Активно обсуждаются доказательства против прямого токсического действия PrP Sc со ссылками на наличие субклинических форм прионовых инфекций, при которых обнаружены высокие уровни PrP Sc и отсутствие нейротоксичности, а также клинических симптомов. Недавно было показано, что «выключение» экспрессии PrP C у мышей с нейроинвазивным прионовым заболеванием приводит к устранению ранней губчатой дегенерации и увеличению сроков выживаемости животных, несмотря на продолжающееся образование не-нейрональной PrP Sc.
Другим возможным механизмом нейротоксичности при прионовых болезнях является механизм, предусматривающий роль PrP C в клеточной выживаемости и разрушении сигнального пути, а также в возможной токсичности аберрантного процессинга и трафика PrP C в нейронах.
Акцентируется внимание на концепции образования нейротоксических форм PrP, [названная PrP L (PrP Letal)] во время репликации прионов (растворимых олигомеров или неправильно упакованных PrP). Авторы считают, что в настоящее время рациональнее сфокусировать усилия на терапевтических стратегиях, мишенями которых были бы скорее нормальные PrP , а не PrP Sc. Стабилизация нативной формы предотвратит образование промежуточных токсических форм. Обсуждаются вопросы баланса между образованием и клеренсом PrP L (и PrP Sc) при прионовых инфекциях для определения нейротоксичности с целью терапевтического вмешательства.
Рассматриваются другие терапевтические стратегии, включающие таргетирование PrP Sc и иммунотерапевтическое модулирование. Обсуждаются будущие стратегии - gene silencing by RNA interference и особенно терапия стволовыми клетками с целью репарации поврежденной ткани.
|
