Посещений: 
Rheumatoid Arthritis
Ревматоидный Артрит: Ncf1
|
Positional identification of Ncf1 as a gene that regulates arthritis severity in rats. Olofsson, P. et al Nature Genet. 33, 25-32 (2003) | Article | PubMed |
|
Естественно возникший полиморфизм по белку neutrophil cytosolic factor (Ncf1) регулирует тяжесть артрита за счет ранее неизвестного механизма, связанного с arthritogenic T клетками. Holmdahl и др., использовали позиционое клонирование, чтобы идентифицировать ген Ncf1 в определенном месте, которое ассоциирует с тяжестью артрита. Ncf1, известен также как phagocyte oxidase, является компонентом nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH) комплекса, который продуцирует reactive oxygen species (ROS). Авт. стремились показать, что фармакологическое воздействие лекарств, которые активируются NADPH окисдазным комплексом,и тем самы продуцируют высокие уровни ROS, способны ослаблять артриты у крыс. Артриты у модельных крыс очень сходны с rheumatoid arthritis (RA) людей.
RA является хроническим воспалительным заболеанием, которое затрагивает периферические суставы; воспаление синвиальной оболочки в таких суставах ведет к деструкции хряща, эрозии кости обязательной деформации суставао и потери функции суставов. Наследование RA полигенно и проявление завист от средовых факторов. Авт. нашли, что рахзличные области гена контролируют различные фазы заболевания different gene regions control different phases of the disease, таие как начало и тяжесть острой и хронической фаз.
Ncf1 экспрессируется во всех фагоцитарных клетках, а в результате фосфорилирования он формирует часть NADPH окисдазного комплекса в клеточных мембранах. Этот комплекс играет центральную роль в защите хозяина от бактериальных инфекций благодаря продукции ROS. Holmdahl и др. показали, что Ncf1 disease-related полиморфизм ведет к различиям в ферментативной активности скорее, чем к количественным различияс в экспрессии, и низкому oxygen burst, это ведет к более тяжелому артриту.
Высокие уровни ROS в суставах, как полагают, участвуют в обусловленной воспалением деструкции суставов. Авт. показали, что Ncf1 участвует в ранних фазах артрита, обусловленных генерацией вызывающих болезнь аутоиммунных артритогенных Т helper клеток. Более того, T клетки, возникающие у крыс с обусловливающим болезнь полиморфизмом м. переносить тяжелцуе артриты на крыс без Ncf1 полиморфоизма.
Вовлечение Ncf1 в генерацию артритогенных Т клеток объясняет парадокс, согласно которому сниженеи скорее, чем повышение oxygen burst, связано с артритом. Активация NADPH оксидазного комплекса характеризует активированные макрофаги и др. иммунные клетки, которые запускают в действие Т клетки. Авт. полагают, что продукция ROS во время взаимодействия Т-клеток с др. иммунными клеткми индуцируют апоптоз, который ограничивает распространение Т клеток, отвечающих на собственные компоненты; снижение ROS позволяет артритогенным T клеткам избежать гибели.
THERAPEUTIC STRATEGIES FOR RHEUMATOID ARTHRITISJosef S. Smolen & Gunter Steiner
Nature Reviews Drug Discovery 2, N 6, 473 -488 (2003); doi:10.1038/nrd1109 |
|
|
В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании как клинических, так базовых исследовательских аспектов ревматоидных артритов. Клинические успехи связнаы с лучшим распознаванием естественной истории болезни, разработкой и контролем результатов измерений при клинических испытаниях, а , следовательно, с новой организацией испытаний. Параллельно фундаментальные исследования позволяют прояснить патогенетические события, лежащие в основе ревматоидных артритов, а успехи биотехнологии облегчают разработку новых классов лечений.
Rheumatoid arthritis (RA) - хроническое воспалительное и деструективное заболевание суставов, которое затрагивает 0.5–1% популяции индустриального мира и обычно ведет к занчительное недееспособности и снижению комформтности жизни.
Лекарственная терапия RA покоится на двух основах: симптоматическом лечении нестероидными противовоспалительными лекарствами (non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)) и болезнь модифицирующих антиревматоидных лекарствах (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)). В то время как NSAIDs не взаимодействуют с лежащими в основе иммунно-воспалительными событиями и не задерживают деструкции суставов, DMARDs, 'модифицируют' болезненный процесс во всех его аспектах.
DMARDs подразделяются на низко-молекулярные лекарства и биологическую терапию. Апробированные агенты, такие как малые молекулы methotrexate и leflunomide, и биологические вмешательства, такие как блокаторы tumour-necrosis-factor (TNF) и блокаторы IL-1 уже рассматривались в более ранних обзорах.
Наиболее новыми кандидатами на роль низкомолекулярных DMARDs являются ингибиторы энзимов, которые нацелены или на секретируемые энзимы, участвующие в тканевой деструкции, такие как matrix metalloproteinases, энзимы , высвобождающие активные цитокины из их предшественников или мембран-ассоциированных форм, или киназы из различных каскадов сигнальной трансдукции, ведущих к активации транскрипционных факторов.
Потенциальные подходы для разработки новых биологических агентов включают targeting TNF, других провоспалительных цитокинов и лимфокинов; блокирование хемокинов и ангиогенеза; противовоспалительные цитокины; targeting T клеток; targeting B клеток и комплемента; targeting адгезивных молекул; targeting Toll-подобных рецепторов; и targeting остеокластов.
|
| 
