Посещений: 
Small-Molecule Approaches
Терапия Малыми Молекулами
|
|
ANTI-TNF-α THERAPIES: THE NEXT GENERATIONMichael A., Frances Rena Bahjat, Emmanuel A. Theodorakis, Lyle L. Moldawer
Nature Reviews Drug Discovery 2, No 9, 736 -746 (2003); doi:10.1038/nrd1175 |
|
|
Функционирование иммунной системы тонко сбалансировано за счёт активностей про-воспалительных и анти-воспалительных медиаторов или цитокинов. Усиление активности этих медиаторов м. приводить к развитию серьёзных воспалительных заболеваний. В частности, усиление синтеза tumour-necrosis factor-α (TNF-α) ассоциирует с развитием ревматоидного артрита, psoriatic артритов и inflammatory bowel disease. Ингибирование активности TNF-α при этих заболеваниях сказывается благоприятно. Однако, сегодняшняя терапия с помощью инъекций белков сопоровождается рисками и ограничениями. Принимаемые орально малые молекулы, которые регулируют биологию TNF-α biology м.б. или заменить инъекции или обеспечить лучший контроль за ходом болезни при использовании лишь их одних или совместно с существующими методами лечения.
|
Разработка белковой терапии, которая ингибирует активность tumour-necrosis factor-α (TNF-α), включает etanercept (Enbrel; Amgen/Wyeth), infliximab (Remicade; Centocor) и adalimumab (Humira; Abbott), является важным успехом на пути лечения аутоиммунных заболеваний, таких как rheumatoid arthritis. Недавно US FDA одобрила Kineret — антогонист рецептора interleukin-1 (IL-1) — это явилось далльнейшим подтверждением действенности в клинике базирующихся на белках лечебных подходах, которые регулируют активность цитокинов. Однако, современные методы лечения с помощью инъекций связаны с определенными рисками и ограничениями, включая повышение озлокачествления, инфекций и сердечной недостаточности.
Исследования на модельных грызунах предоставляют доказательства того, что целенаправленные специфические пути, затрагивающие активность TNF-α, являются эффективными подходами прерывания про-воспалительных процессов. Принимаемые орально малые молекулы, которые регулируют эти пути, д.б. следующим важным этапом в лечении хронических воспалительных забелеваний.
Имееются существенные преимущества у терапии с помощью малых молекул: их неинъекционный формат находит болешее признание у пациентов; малая величина молекул д. облегчать проникновение в ткани; фармакологически м.б. предложен однократный приём дозы в день; малые молекуля имеют более короткий период полу-жизни с пониженной иммуносупрессией; малые молекулы легче производить и дешевлеr; и имеется потенциал, чтобы использовать их в комбинации с др. агентами.
Идут клинические испытания с малыми молекулами TNF-α-конвертирующего энзима, p38 mitogen-activated protein kinase и ингибиторов phosphodiesterase inhibitors, которые специфически прерывают синтез и пути передачи сигналов TNF-α и подавляют про-воспалительные молекулы, такие как IL-1, IL-6, nitric oxide synthase и cyclooxygenase-2. Эти исследования составляют основу для разработки терапий следующего поколения.
Натуральные продукты в дальнейшем также будут оценены благодаря их способности регулировать различные анти-воспалительные функции, включая сигнальные пути, необходимые для активаирования транскрипционного фактора NF-κB.
Сигнальные пути, которые регулируют активность цитокинов, являются сложными и имеется множество подходов, которые смогут эффектино регулировать экспрессию TNF-α.Новые small-molecule подходы, которые селектино ингибируют активность и TNF-α и IL-1 м.б. активнос использованы в клинике.
