Посещений:
СТАТИНЫ

Эффекты на клетки рака молочных желез

Statins Inhibit YAP
Jason D. Berndt
Sci. Signal., 14 January 2014 Vol. 7, Issue 308, p. ec11

Фосфорилирование транскрипционного коактиватора YAP, часто с помощью пути киназы Hippo, вызывает его удержание в цитоплазме, тем самым предупреждается транскрипция генов, участвующих в пролиферации. Statins являются классом лекарств, которые предупреждают синтез холестерина и geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) с помощью пути mevanolate. Первоначально предполагалось, что снижая холестерин у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями statins также предупреждают рост рака в экспериментальных моделях. Wang et al. открыли, что statins ингибируют YAP, чтобы предупредить транскрипцию гена, кодирующего RHAMM (receptor for hyaluronan-mediated motility). RHAMM избыточно экспрессируется при разных раковых опухолях, а избыточная экспрессия RHAMM в клетках молочных желез способствует фосфорилированию ERK (extracellular signal–regulated kinase), а также трансформации, миграции и инвазии. Последовательность промотора RHAMM содержит сайт связывания для TEADs, который соединяется с YAP, чтобы способствовать транскрипции, а иммунопреципитация хроматина показывает, что YAPи TEAD связаны с промотором RHAMM в breast cancer cells (BCCs). Обилие мРНК или белка RHAMM снижается в BCCs при воздействии simvastatin или нокдауна YAP или TEADs с помощью РНК коротких шпилек. Нокдаун RHAMM, YAP или TEADs в BCCs или обработка BCCs simvastatin ингибируют фосфорилирование ERK, миграцию в transwell испытаниях и инвазию в искусственный внеклеточный матрикс. Обработка BCCs с помощью simvastatin усиливает фосфорилирование YAP способом, который независит от киназ Hippo пути MSTs и LATs , и связывает YAP с промотором RHAMM. Обработка BCCs с помощью mevanolate или GGPP предупреждает simvastatin-индуцируемое снижение мРНК RHAMM и обилие белка и увеличивает фосфорилирование YAP, тогда как обработка BCCs с помощью geranylgeranyl transferase inhibitor (GGTI) воспроизводит эффекты simvastatin. Обработка BCCs или simvastatin или GGTI подавляет активность guanosine triphosphatase Rho, а экспрессия постоянно активного RhoA в BCCs устраняет эффект воздействия simvastatin. Ингибирование Rho усиливает фосфорилирование YAP и ингибирует экспрессию RHAMM и фосфорилирование ERK. Иммунореактивность для RHAMM и YAP увеличивается в молочных железах с инвазивной карциномой протоков, а ксенографы BCC от мышей, обработанных simvastatin, обнаруживают повышенное фосфорилирование YAP и ERK и снижение концентрации RHAMM. Т.о., statins предупреждают YAP-обеспечиваемую активацию транскрипции RHAMM и могут использоваться для терапии рака груди.

  • Z. Wang, Y. Wu, H. Wang, Y. Zhang, L. Mei, X. Fang, X. Zhang, F. Zhang, H. Chen, Y. Liu, Y. Jiang, S. Sun, Y. Zheng, N. Li, L. Huang, Interplay of mevalonate and Hippo pathways regulates RHAMM transcription via YAP to modulate breast cancer cell motility. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, E89–E98 (2014). [Abstract] [Full]
  • Protein Interaction Network of the Mammalian Hippo Pathway Reveals Mechanisms of Kinase-Phosphatase Interactions Amber L. Couzens, James D. R. Knight, Michelle J. Kean, Guoci Teo, Alexander Weiss, Wade H. Dunham, Zhen-Yuan Lin, Richard D. Bagshaw, Frank Sicheri, Tony Pawson, Jeffrey L. Wrana, Hyungwon Choi, and Anne-Claude Gingras (19 November 2013) Sci. Signal. 6 (302), rs15. [DOI: 10.1126/scisignal.2004712]
  • Ajuba Family Proteins Link JNK to Hippo Signaling Gongping Sun and Kenneth D. Irvine (10 September 2013) Sci. Signal. 6 (292), ra81. [DOI: 10.1126/scisignal.2004324]
  • The p130 Isoform of Angiomotin Is Required for Yap-Mediated Hepatic Epithelial Cell Proliferation and TumorigenesisChunling Yi, Zhewei Shen, Anat Stemmer-Rachamimov, Noor Dawany, Scott Troutman, Louise C. Showe, Qin Liu, Akihiko Shimono, Marius Sudol, Lars Holmgren, Ben Z. Stanger, and Joseph L. Kissil (3 September 2013) Sci. Signal. 6 (291), ra77. [DOI: 10.1126/scisignal.2004060]
  • Regulation of Insulin-Like Growth Factor Signaling by Yap Governs Cardiomyocyte Proliferation and Embryonic Heart Size Mei Xin, Yuri Kim, Lillian B. Sutherland, Xiaoxia Qi, John McAnally, Robert J. Schwartz, James A. Richardson, Rhonda Bassel-Duby, and Eric N. Olson (25 October 2011)Sci. Signal. 4 (196), ra70. [DOI: 10.1126/scisignal.2002278]