Посещений:
Метаболический Синдром

Telmisartan
Benson, S. C. et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARγ-modulating activity. Hypertension 43, 993–1002 (2004) |  Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

Schupp, M. et al. Angiotensin type I receptor blockers induce peroxisome proliferator-activated receptor-γ activity. Circulation 109, 2054–2057 (2004) |  Article |  PubMed |  ISI |  ChemPort

FURTHER READING
Zaman, M. A., Oparil, S. & Calhoun, D. A. Drugs targeting the renin–angiotensin–aldosterone system. Nature Rev. Drug Discov. 1, 621–636 (2002) |  Article  |  PubMed |  ISI |  ChemPort


A widely prescribed antihypertensive drug has been shown to exert an antidiabetic effect by activating peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)
Исследование Theodore Kurtz, Harrihar Pershadsingh, Mitchell Avery и др., опубликованное в Hypertension, было подсказано тремя наблюдениями. Во-первых, клинические испытания показали, что лечение пациентов с гипертензией некоторыми антагонистами angiotensin II type I receptor (ARBs) м. снижать у них риск развития диабета типа 2. Во-вторых, давление крови у диабетиков, леченных лекарствами, которые активируют PPAR-γ - трнаскрипционный регулятор метаболизма глюкозы и липидов - часто слегка снижается. Они также отметили структурное сходство между ARB telmisartan и PPAR-γ лигандом pioglitazone, поэтому авт. решили проверить гипотезу, согласно которой некоторые молекулы м. модулировать как angiotensin рецепторы, так и PPAR-γ.
Были протестированы разные ARBs в отношении их способности активировать экспрессию рецепторного гена сопряженного с мышиными PPAR-γ в культивируемых фибробластах обезьян. При физиологических концентрациях только telmisartan индуцировал существенную реакцию. С EC50 из 4.5 μM, авт. классифицировали telmisartan как средней мощности, частичный агонист PPAR-γ, по сравнению с полными агонистами, такими как pioglitazone.
Telmisartan-обеспечиваемый агонизм индуцирует несколько реакций, которая являются характерным результатом активации PPAR-γ. Сюда входит и in vitro дифференцировка адипоцитов, и селективная модуляция экспрессии генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов. У крыс, которым скармливалась богатая углеводами и жирами пища, ежедневный приём 5 mg на кг telmisartan в течение 5 недель снижало уровни в сыворотке глюкозы, инсулина и триглицеридов. Эти изменения коррелировали с 10% уменьшением избыточного веса.
Возникает ли бифункциональность telmisartan благодаря его действию на два типа рецепторов последовательно или параллельно? Этот вопрос исследовался отдельно группой Ulrich Kintscher's. Они использовали клетки, которые лишены angiotensin II type I рецепторов, чтобы показать, что PPAR-γ-зависимая дифференцировка адипоцитов происходит независимо от блокады angiotensin рецепторов. Их краткое сообщение в Circulation также показало, что активация PPAR-γ с помощью telmisartan обусловлена исключительно благодаря его лиганд-связывающему домену.
Исследование Kurtz et al. выявило, что telmisartan взаимодействует с областью лиганд-связывающего домена точно также, как происходит его оккупирование др. частичными агонистами. Комплекс telmisartan-PPAR-γ, по-видимому, стабилизируется с помощью строгих гидрофобных взаимодействий со спиралями H3 и H7, и с помощью образования водородных связей с serine 342.
Итак, очевидно, что telmisartan действует и на angiotensin рецепторы и на PPAR-γ, и м.б. , следовательно, защитой первой линии против метаболического синдрома, который обычно предвещает сердечнососудистое заболевание и диабет типа 2. Эта работа м. простимулировать разработку следующего поколения ARBs, которые являются даже более мощными активаторами PPAR-γ. Д.б. также сформирована основа для развития новых антидиабетических PPAR-γ лигандов, которые менее склонны индуцировать задержку жидкости и отёки - побочные эффекты существующего лечения, вызываемые за счёт рефлекторной активации renin-angiotensin системы.