Teriparatide Nature Reviews Drug Discovery 2, No 4, P. 257-258 (2003) | |
Teriparatide (Forteo; Eli Lilly), a recombinant form of the 34 amino-terminal amino acids of human parathyroid hormone, was approved by the US FDA in November 2002 for the treatment of osteoporosis. As the first agent to stimulate bone formation, rather than just reduce bone loss, what impact is it likely to have on the osteoporosis drug market?
 (Рис.1.) | Effects of parathyroid hormone.  (Рис.2.) | Osteoporosis drug market. (Табл.1) | Selected anabolic agents in development for osteoporosis |
Костная масса обычно уменьшается после достижения пика в возрасте 20–35 лет и остеопороз наиболее часто наблюдается у старых женщин практически в postmenopausal период. Переломы, обусловленные остеопорозом, очень часты в США в 2001 на их леченеи затрачено US $17 биллионов (National Osteoporosis Foundation).
Кость постоянно разрушается и замещается — процесс ремоделирования, котором остеокласты, клетки разрушающие и резорбирующие старую кость, и остеобласты, которые откладывеют новую кость на местре разрушения, играют ключевые роли. Лечение остеопороза bisphosphonates и селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, в первую очередь уменьшают резорбции кости, но не индуцируют формирование кости. Потенциал образующих кость (anabolic) агентов снижает риск переломов в больше степени, чем антирезорбтивные лекарства.
Therapeutic hypothesis Parathyroid hormone (PTH) — пептид из 84 аминокислот — является основным медиатором ремоделирования кости и ключевым регулятором гомеостаза кальция (Рис. 1). Хотя анаболическое действие PTH известно более 70 лет, но лишь сравнительно недавно PTH и его активный N-терминальный фрагмент (аминокислоты 1–34 PTH) испробованы для лечения остеопороза.
PTH стимулирует и резорбцию и формирование кости, это зависит от способа применения. Длительное воздействие повышенных уровней PTH вызывает потери в решетке кости, тогда как перемежающееся воздействие ежедневными инъекциями увеличивает массу кости. Физиологические основы этого несовсем ясны; в основе anabolic эфектов PTH м.б. ингибирование остеобластами вызываемого апоптоза и стимулирование ростовых факторов.
Drug composition Teriparatide это рекомбинантная форма из 34 N-терминальных остатков человеческого PTH с мол. м. в 4117.8 дальтонов. Teriparatide продуцируется генетически модифицированной линией Escherichia coli вводится подкожно.
Trial data В испытаниях на 1,637 postmenopausal женщинах с остепорозом, все, все кто дополнительно получали кальций и витамин D, лечение 20 μg teriparatide в день (средний период лечения 19 мес.) снижало риск новых переломов с 14.3% в группе сприемом плацебо до 5.0% — снижение на 65%. Риск новых nonvertebral переломов также снижался с 5.5% в группе с плацебо до 2.6%. Вone mineral density (BMD)поясничных отростков увеличивалась на 9.7% в teriparatide группе, по сравнению с 1.1% в placebo группе.
Teriparatide испытан также на 437 мужчинах с первичным или гипогонадным остеопорозом, все получали дополнительно кальций и витамин D. Лечение 20 μg teriparatide ежедневно (средний период леченимя 11 мес.) вызывало увеличение BMD поясничных отростков (primary efficacy endpoint) на 5.9%, по сравнению с 0.5% в placebo группе.
Побочные эффекты teriparatide были обычно слабыми и в целом не приводили к прекращению лечения. Прием лекарства более двух лет не рекомендуется.
Оба испытания были прекращены раньше из-за развития остеосарком у крыс во время токсикологических исследований. Значение этой находки для людей пока не оценено и в описании teriparatide содержится предупреждение, что оно не д. выписываться пациентам, у которых повыше в целом риск остеосарком — напр., пациентам с болезнью Paget's.
Indications Teriparatide показан для лечения остеопороза у postmenopausal женщин с высоким риском переломов и для увеличения костной массы у м ужчин с первичной или гипогонадальным остеопорозом с высоким риском переломов.
Market analysis В ближайшие 10 лет количество пациентов с остеопорозом достигнет 55 миллионов. На данный период на рынке присутствуют только антирезорптивные агенты. Вisphosphonates alendronate (Fosamax; Merck) и risedronate (Actonel; Procter & Gamble/Aventis) практически заполнили этот рынок, в 2002 закуплно на US $2.3 биллионов и US $500 миллионов, соотв.
Хотя антирезорптивных агентов закуплено на US $2.7 биллионов в 2001 на основных рынках (Рис. 2), но они неспосбны строить кость. Кость-формирующие агенты, такие как teriparatide пока в разработке, но вскоре появятся на рынке остеопороза (Табл. 1).
Teriparatide's uphill battle Использование Teriparatide будет ограничено пациентами с высоким риском переломов, это лишь небольшой сегмент популяции. Более того, teriparatide будет выписываться только специалистами, которые будут следить за побочными эффектами. Потенциальный риск остеосарком хотя и очень низкий или ничтожный для используемых доз и продолжительности терапии, они все же могут возникнуть у пациентов.
Максимум в два года для лечения хронического заболевания конечно мал. Однако, teriparatide скорее всего станет частью многокомпонентного лечения с использованием и антирезорбтивных агентов.
Высокая цена teriparatide (US $16.70 в день ex-manufacturer) по сравнению с антирезорбтивными агентами будет сказываться на бюджете системы здравоохранения. Многим старым пациентам уже принимающим многочисленные лекарства лечение teriparatide м. оказаться не по карману.
Blockbuster potential Рекомбинантный tumour necrosis factor рецепторный слитый белок etanercept (Enbrel; Amgen/ Wyeth) стоит US $12,500 ex-manufacturer для оптимальной годовой терапии, тем не менее продукт закуплен на US $802 миллионов в 2002. Teriparatide's, годовое лечение которым обойдется в US $6,100 ex-manufacturer возможно достигнет своего додового пика продаж в US $2 биллиона.
FDA b Lilly наметили 10-летний мониторинг осложнений и разработку ознакомительных программ. Lilly намериваются четко отслеживать потенциал остеосарком. Ожидается, что закупки на лечение остеопороза возрастут до US $7.5 биллионов в 2011 (Рис. 2), в основном за счет новых кость-образующих агентов .
|