Рис.1.  | Friedreich ataxia: pathogenesis and points of intervention.


Рис.2.  | Promoter inactivation and transcriptional repression in fragile X syndrome.


Рис.3.  | Mechanisms of toxicity in Huntington disease.

Табл.1 Triplet repeat expansion disorders

Генетические мутации, лежащие в основе многих неслественных нейродегенеративных нарушений были идентифицирваоны в последние годы. Одним из частых типов мутаций является экспансия тринуклеотидных повторов. В зависимости от локализации экспансии повторов, мутациии могут быть результатом потери функции болезненного гена, токсического избытка функции или обоих. Идентификация гена болезни привела к развитию модельных систем для изучения мехзанизмов болезни и оценке лечения. Проверка экспериментальных находок выявила сходство в механизмах болезней, а также возможности лечения.

Более 20 болезней вызываются экспанциями тринуклеотидных повторов. Увеличение повторов может быть или в кодирующей области или некодирующей области ДНК.

Атаксия Friedreich вызвается увеличением некодирующих повторов, что ведет к потере белка frataxin, накоплению железа в митохондриях, повцшению чувствительности к оксидативным стрессам и редукции оксидативного фосфорилирования, обусловленного дефицитом митохондриальных белков. Антиоксидантная терапия дает обнадеживающие результаты и исследована во многих клинических испытаниях.

Расширение област повторов в 5' UTR гена fragile X syndrome дает в результате увеличение метилирования ДНК, снижение транскрипции гена и потерю белкового продукта FMR1. Агенты, деметилирующие ДНК, и histone deacetylase (HDAC) ингибиторы обнаруживают ограниченный успех в усилении транскрипции in vitro. Антагонист группы 1 metabotropic glutamate receptor улучшает фенотип Drosophila, моделирующих синдром ломкой Х.

Увеличение CTG повторов в 3' UTR гена dystrophia myotonica protein kinase (DMPK), по-видимому, вызывает болезненные проявления dystrophia myotonica 1 благодаря секвестрирования РНК-связывающзих белков. Ribozyme терапия, чтобы выщепить (splice out) увеличенную область обнаруживает эффект как in vitro, так и in vivo. Bioflavonoids могут понижать клеточную токсичность in vitro, возможно благодаря активации класса III HDACs.

Модельные животные и клеточные культуры polyglutamine болезней показывают агрегацию белка, активацию каспаз, excitotoxicity, оксидативные стрессы и транскрипционную дисрегуляцию. Лечение, которое базируется на этих находках обнаруживает эффективность на модельных системах.Комбинационная терапия с использованием лекарств к разным мишеням может давать наиболее благоприятный эффект. Дефинитивная терапия, которая базируется на инактивации мутантных генов всё ещё технически трудна для воплощения.

Болезни увеличения триплетных повторов имеют определенные генетические дефекты, хорошо охарактеризованные клеточные культуры и животные модели и идентифицированные механизмы болезни, которые создают благоприятные возможности для системных подходов к разработке лечения.