Посещений:
Пептиды из Ядов

THERAPEUTIC POTENTIAL OF VENOM PEPTIDES
Richard J. Lewis and Maria L. Garcia
Nature Reviews Drug Discovery 2, 790 -802 (2003); doi:10.1038/nrd1197




Рис.1.  | Cone snail, sea anemone, snake, Gila monster, spider and scorpion produce venom peptides with therapeutic potential.


Рис.2.  | Molecular structures of toxins with therapeutic potential.


Рис.3.  | Complexity of crude venom revealed by liquid chromatography/mass spectrometry (LC/MS) analyses of fish-, mollusc- and worm-hunting cone snails.


Рис.4.  | Predicted topologies of membrane proteins targeted by venom peptides.


Рис.5.  | Pain pathways.


Box 1.  | Docking of an -neurotoxin onto the nicotinic acetylcholine receptor


Box 2  | The development of captopril

Табл.1 Sequence, disulphide connectivity and pharmacology of selected venom peptides

Links

DATABASES
LocusLink: GLP1 | NTSR1
Online Mendelian Inheritance in Man: Alzheimer's disease | multiple sclerosis | psoriasis | Rheumatoid arthritis | type 1 diabetes

FURTHER INFORMATION
Encyclopedia of Life Sciences: | Cognetix | Cone shell conotoxins | University of Queensland Institute for Molecular Bioscience | Venom to Drugs Conference book | Xenome

Venomous animals have evolved a vast array of peptide toxins for prey capture and defence. These peptides are directed against a wide variety of pharmacological targets, making them an invaluable source of ligands for studying the properties of these targets in different experimental paradigms. A number of these peptides have been used in vivo for proof-of-concept studies, with several having undergone preclinical or clinical development for the treatment of pain, diabetes, multiple sclerosis and cardiovascular diseases. Here we survey the pharmacology of venom peptides and assess their therapeutic prospects.
Токсины, вырабатываемые растениями, животными и микробами, часто являются частью защитной чтратегии от хищников. Хотя непептидные токсины являются обычно активируемыми орально, пептидные токсины обычно обнаруживаются у ядовитых животных в связм со специализированными ядовитыми аппаратами, которые обеспечивают их высвобождение в мягкие ткани животных путем подкожных, внутримышечных или внутривенных поступлений.
Необработанные яды содержат разнообразные наборы разных пептидов, многие из которых являются биоактивными. Небольшие пептиды, присуствующик в ядовитых конических улитках, семействе широко распространённых морских моллюсков, являются сильно структуированными мини-белками, которые встречаются ~ 500 видов охотящихся за рыбами, моллюсками и червями, конических улиток для быстрого обездвиживания жертв и защиты. Их небольшие размеры, относительно простой синтез, структурная стабильность и специфичность к мишеням делают их важными для фармакологии.
Ядовитые пептиды нацелены на широкое разнообразие связанных с мембранами белковых каналов и рецепторов. Из ядовитых пептидов конических улиток целый рад обнаруживает избирательность к разного ранга ионным каналам и рецепторам млекопитающих, ассоциированных с путями болевых сигналов, включая nicotinic acetylcholine рецепторы (α-conotoxins), noradrenaline транспортеры (χ-conopeptides), натриевые каналы (μ- и μO-conotoxins), кальциевые каналы (ω-conotoxins), N-methyl-D-aspartate рецепторы (conantokins) и neurotensin рецепторы (contulakins).
Хорошо известно, что приток Ca2+ к нервным окончаниям через voltage-sensitive calcium channels (VSCCs) является триггером, который инициирует высвобождение нейротрансмиттеров. ω-Conotoxins являются уникальными инструментами, которые используются для идентификации и детерминации физиологической роли разных нейрональных VSCCs и которые м.б. можными аналгетиками при хронических болях.
Подобно структруно сходным VSCCs, voltage-sensitive sodium channels (VSSCs) играют ключевую роль в нервной системе. Ряд из этих субтипов VSSC участвует в вызывании таких клинических состояний как боль, инсульт, эпилепсия. Выявляются яды, нацеленные на эти каналы. Хотя активаторы натриевых каналов обычно токсичны, subtypes-elective ингибиторы м. обладать значительным терапевтическим потенциалом.
Калиевые каналы являются большим и разнообразным семейством белков, участвующих в регуляции мнрогих клеточных функций. Среди многочисленных пептидов, блокирующих калиевые каналы, идентифицировано лишь небольшое число, обнаруживающее обнадеживающие результаты у животных.
Хлорные каналы также находятся среди множестве мембранных белков, избыточно экспрессирующихся при разных типах рака. Chlorotoxin, выделенный из скорпиона Leiurus quinquestriatus соединяется со специфическими Ca2+-активируемыми хлорными каналами в некоторых опухолях и глиомах , следовательно, обладают поетенциалом лечения рака.
первым примером успешного лакарства, базирующегося на яде является Captopril, который ингибирует angiotensin-converting энзим, важный феринт для продукции ангиотензина, сосудосуживающего фактора, ассоциирующегося с гипертензией.
Как следствие их высокой избирательности ядовитые пептиды особенно удобны для in vitro и in vivo исследований. Однако, терапевтическое применение вызывает ряд вопросов, связанных с безопасностью, фармакокинетикой и выведением, которые необходимо разрешить. Остается определить сколько пептидов, находящихся в ядах смогут найти клиническое применение.