Посещений:
Витамин С

L-Ascorbic acid

Vitamin C in human health and disease is still a mystery ?
K Akhilender Naidu
Nutrition Journal V.2 /1/7 21 August 2003




Рис.1.  | Biosynthesis of L-Ascorbic acid in animals


Рис.2.  | Catabolism of Ascorbic acid

Табл.1 Ascorbic acid content in selected foods

Табл.2 Reactive species scavenged by ascorbic acid

Аскорбиновая кислота является важным водорастворимым витамином. Она существенна для биосинтеза коллагенов, carnitine и нейротрансмиттеров. Большинство растений и животных синтезируют аскорбиновую кислоту для своих собственных нужд. Однако, пчёлы и люди не м. синтезировать аскорбиновую кислоту из-за отсутствия энзима gulonolactone oxidase. Хотя аскорбиновая кислота поставляется в основном с фруктами, овощами и таблетками. Сегодня в США recommended daily allowance (RDA) для аскорбиновой кислоты в пределах 100–120 мг/в день для взрослых. Аскорбиновая кислота является антиоксидантом, анти-атерогеном, анти-канцерогеном, иммуномодулятором и защидает от холода и т.д. Однако, в последенее время о роли аскорбиновой кислоты для здоровья ведутся споры. Вреден ли приём мега доз аскорбиновой кислоты? Действует ли аскорбиновая кислота как анти-оксидант или про-оксидант? Вызывает ли аскорбиновая кислота рак или способствует противопухолевой терапии? Однако, панель пищевых антиоксидантов и родственных соединений утверждает, что данные in vivo не обнаруживают четкой взаимосвязи между избытком потребления аскорбиновой кислоты и образованием камней в почках, про-оксидантными эффектами и избыточной абсорбцией железа. Ряд клинических и эпидемиологических исследований противо-опухолевых эффектов аскорбиновой кислоты у людей не выявили убедительных эффектов в отношении разных типов рака, за исключением рака желудка. Недавно немногие производные аскорбиновой кислоты были изучены в тестах с раковыми клетками, срди них эфиры аскорбиновой кислоты обнаружили противообухолевую активность по сравнению с аскорбиновой кислотой. Ascorbyl stearate, ка было установлено, ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека, тормозя ход клеточного цикла, индуцируя апоптоз путём модуляции путей передачи сигналов. Однако, необходимы более механистические и на людях in vivo исследования, чтобы понять и выяснит молекулярные механизмы, лежащие в основе противо-опухолевых свойстваскорбиновой кислоты.

Historical perspective


Морские путешественники, моряки заболевали часто цингой во время пребывания на море. Было установлено, что это связанао с отсутствием свежих фруктов и овощей в их диете. items and lack of fresh fruits and vegetables in their diet. Британский военно-морской врач Lind [1] документально показал, что существуют некие субстанции в цитрусах, которые м. излечивать цингу. Он разработал метод концентрации и хранения сока цитрусовых, который м. использоваться моряками. Британский военно-морской флот предоставляет ежедневно в рационе lime или лимоновый сок для преодоления дефицита аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота впервые была изолирована из натуральных источников и структурно охарактеризована Szent-Gyorgyi, Waugh and King [2,3]. This vitamin was first synthesized by Haworth and Hirst [4]. Сегодня аскорбиновая кислота наиболее широко используемая витаминная добавка во всем мире.
Аскорбиновая кислота широко распространена в свежих фруктах и овощах. Большинство растений и животных синтезируют аскорбиновую кислоту из D-glucose или D-galactose. Большинство животных продуцирует довольно высокие урвони аскорбиновой кислоты из глюкозы в печени (Рис. 1).
Однако, морские свинки, питающиеся фруктами летцчие мыши, пчёлы илюди не м. синтезировать аскорбиновую кислоту из-за отсуствия энзима L-gulonolactone oxidase. Поэтому люди должны получать аскорбиновую кислоту с пищей или в табелетках.
Аскорбиновая кислота является лабильной молекулой, она м. теряться из пищи при готовке/обработке , считается, что она обладает способностью сохранять пищу благодаря своим восстанавливающим (reducing) свойствам. Синтетическая аскорбиновая кислота используется в виде различных добавок: таблеток, капсул, chewable таблеток, кристаллической пудры, шипучих таблеток и в жидкой форме. Забуференная аскорбиновая кислота и её эфиризированная форма ascorbyl palmitate также комерчески доступны. И естественная и синтезтическая аскорбиновая кислота химически идентичны в отношении биологической активности или био-доступности.

Chemistry of ascorbic acid


L-ascorbic acid (C6H8O6) является тривиальным названием витамина С. Её химическое название 2-oxo-L-threo-hexono-1,4-lactone-2,3-enediol. L-ascorbic и dehydroascorbic кислота являются главными пищевыми формами витамина С [5]. Ascorbyl palmitate используется в комерческих антиоксидантных препаратах. Все комерческие формы аскорбиновой кислоты за исключением ascorbyl palmitate растворимы в воде. L-ascorbic кислота и её жирно-кислотные эфиры используются в качестве пищевых добавок, антиоксидантов, browning ингибиторов, reducing агентов, стабилизаторов фромата, модификаторов теста и стабилизаторов цвета. Ascorbyl palmitate используется благодаря её высокой растворимости в липидах в антиоксидантных препаратах. В пище pH влияет на стабильность аскорбиновой кислоты. Она обладает максимальной стабильностью при рН между 4 и 6 [5]. Потери аскорбиновой кислоты при варке зависят от степени нагревания, поверхности соприкосновения с водой, кислородом, от рН и присутствия переходных металлов.

Catabolism of Ascorbic acid


Аскорбиновая кислота, присутствующая в пище, лего доступна и легко абсорбируется в помощью активного транспорта в кишечнике [6]. Большая часть её (80–90%) абсорбируется, если принимается до 100 mg/day, тогда как при более высоких уровнях потребления (500 mg/day) эффективность абсорбции аскорбиновой кислоты быстро снижается. Аскорбиновая кислота чувствительна к воздуху, свету, теплу и легко разрушается при длительном хранении и переработке пищи.
Аскорбиновая кислота легко абсорбируется, но не сохраняется в теле. В среднем в теле взрослого содержится 1.2–2.0 гр. аскорбиновой кислоты, что м. поддерживаться ежедневным приёмом 75 mg/d аскорбиновой кислоты. Приём около 140 mg/d акскорбиновой кислоты насыщает тело витамином С [7]. Средний период полу-жизни аскорбиновой кислоты у взрослого человека составляет около 10–20 дней, с оборотом 1 mg/kg веса тела и body pool of 22 mg/kg при концентрации в плазме ascorbate в 50 µmol/ L [8,9]. Следовательно, аскорбиновая кислота постоянно д.поставляться с пищей и таблетками для поддержания пула аскорбиновой кислоты в теле.
Основными метаболитами аскорбиновой кислоты у человека являются dehydroascorbic кислота, 2,3-diketogulonic кислота и oxalic кислота (Рис. 2). Основным путём удаления аскорбиновой кислоты и её метаболитов является моча. Она экскретируется неизменённой, если потребляются высокие дозы аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота в целом нетоксична, но высокие дозы (2–6 гр. в день) м. вызывать нарушения в ЖКТ или понос [10,11]. Побочные эффекты обычно несерьёзны и м.б. легко устранены снижением приёма аскорбиновой кислоты. Более того нет убедительных данных о серьёзных эффектах витамина С на здоровье людей [11].
Дефицит аскорбиновой кислоты ведёт к цинге. Она характеризуется губчатым распуханием кровоточащих десен, сухой кожей, открытыми язвами на коже, усталостью, незаживающими ранами и депрессией [13]. Сегодня цинга встречатся редко.

Dietary recommendations of Ascorbic acid


Уровень ежедневного среднего потребления, который достаточен для удовлетворения потребности в аскорбиновой кислоте или recommended dietary allowances (RDA) для взрослых (>19 yr) равняется 90 mg/day для мужчин и 75 mg/day для женщин [14]. Потербление 100 mg/day аскорбиновой кислоты считается достаточным для насыщения body pools (neutrophils, leukocytes and other tissues) у здоровых индивидов. Исходя из клинических и эпидемиологических исследований считается, что приём 100 мг в день аскорбиновой кислоты вызывает уменьшение показателя смертности от сердечных заболеваний, инсультов и рака [15]. Однако, стресс, курение, алкоголизм, лихорадка, вирусные инфекции вызывают быстрое уменьшение в крови уровня аскорбиновой кислоты.
Курение, как известно, усиливает метаболический обмен аскорбиновой кислоты из-за её окисления свободными радикалами и реактивными видами кислорода, образующимися при курении сиграрет [16]. Считается, что ежедневное потребление по крайней мере 140 mg/day необходимо курящим для поддержания её уровня в теле, сходного с уровнем у некурящих при приёме 100 mg/day [17]. Рекомендуется, чтобы RDA для аскорбиновой кислоты был равным 100–120 mg/day для поддержания клеточной насыщенности и оптимума, снижающего риск сердечных заболеваний, инсультов и рака у здоровых индивидов [18]. Нет научных доказательств токсического действия очень больших доз витамина С или побочных эффектов [11,19]. Более того, нет данных in vivo , показывающих взаимосвязь между избытком витамина С и образованием почечных камней, про-оксидантными эффектами, избытком абсорбции железа [20].

Physiological functions of Ascorbic acid


Физиологические функции аскорбиновой кислоты в основном зависят от окислительно-восстановительных свойств этого витамина. L-ascorbic кислота является ко-фактором hydroxylases и monooxygenase энзимов, участвующих в синтезе коллагена, carnitine и нейротрансмиттеров [21]. Аскорбиновая кислота ускоряет реакции гидроксилирования за счёт поддержания активных центров ионов металлов в востановленном (reduced) состоянии для оптимизации активности энзимов hydroxylase и oxygenase.
Аскорбиновая кислота играет важную роль в поддержании коллагенов, которые составлют примерно треть от всех белков тела. Это принципиальные белки кожи, костей, зубов, хрящей, кровеносных сосудов, сердечных клапанов, внутренних межпозвонковых дисков, роговицы и хрусталика глаз. Аскорбиновая кислота существенна для поддержания энзимов prolyl и lysyl hydroxylase в активной форме. Гидроксилирование пролина и лизина обеспечивается энзимом prolyl hydroxylase, использующей аскорбиновую кислоту в качестве ко-фактора. Дефицит аскорбиновой кислоты вызывает снижение гидроксилирования пролина и лизина, а это влияет на синтез коллагена.
Аскорбиновая кислота существенна для синтеза мышечного carnitine (?-hydroxy butyric acid) [22]. Carnitine необходим для транспорта и переноса жирных кислот в митохондрии, где они м. использоваться для выработки энергии. Аскорбиновая кислота действует как ко-фактор для гидроксилирований, участвующих в синтезе carnitine synthesis. Далее, аскорбиновая кислота действует как ко-фактор для энзима dopamine-?-hydroxylase, который катализирует превращение нейротрансмиттера dopamine в norepinephrine. Т.о., аскорбиновая кислота важна для синтеза катехоламинов. Кроме того, аскорбиновая кислота катализирует и др. ферментатитвные реакции, участвующие в amidation, необходимой для максимальной активности гормонов oxytocin, vasopressin, cholecystokinin и alpha-melanotripin [23].
Аскорбиновая кислтота кроме того необходима для трансформации холестерола в желчные кислоты, т.к. она модулирует микросомальное 7 ?-hydroxylation, скорость ограничивающую реакцию катаболизма холестерола в печени. При дефиците аскорбиновой кислоты реакция замедляется и ведет к наеоплению холестерола в печени, к гиперхолестеролемии, образованию холестроловых камней в желчном пузыре и т.д. [24].

Ascorbic acid and iron


Аскорбиновая кислота, ка известно, усиливает доступность и абсорбцию железа из non-heme источников железа [25]. Добавление аскорбиновой кислоты ускоряет абсорбцию железа из пищи. Восстановление железа с помощью аскорбирновой кислоты, как полагают, увеличивает абсорбцию из пищи non-heme железа [26]. Хорошо известно, что в присутствие redox-активного железа аскорбиновая кислота действует как pro-oxidant in vitro и м. вность вклад в формирование гидроксильных радикалов, которые в конечном итоге вудут к окислению липидов, ДНК или белков [27]. Т.о., добавление аскорбиновой кислоты индивидам с высоким уровнем железа или с bleomycin-detectable iron (BDI) у некоторых преждевременно развившихся детей м. вызывать оксидативные повреждения биомолекул [28-31]. Однако не выявляется pro-oxidant эффекта добавления аскорбиновой кислоты на повреждения ДНК в присутствии или отсутствии железа [32].

Ascorbic acid in health and disease


Ascorbic acid and common cold


Наиболее широко известен благоприятный эффект аскорбиновой кислоты в предупреждении или помощи от общего охлаждения. Pauling [33] предположил, что приём с пищей 1–2 гр. аскорбиновой кислоты эффективно предупреждает/ослабляет общее охлаждение. Роль орального приёма витамина С для предупреждения и лечения простуды остаётся противоречивой несмотря на множество контрольных испытаний. Некоторые клинические испытания с разными дозами аскорбиновой кислоты показали, что она не оказывает достоверного профилактического эффекта, но снижает тяжесть и продолжительность симптомов простывания в период инфекций. Рандромизированные и не-рандоимзированные испытания по предупреждению или лечению витамином С общего охлаждения показали, что потребление 1.0 г в день аскорбиновой кислоты в некоторые зимние месяцы не подтвержает защитного эффекта в отношении общих простуд. И превентивные и терапевтические испытания выявили благоприятный, но в целом средний терапевтический эффект на продолжительность симптомов просуды. Не совсем ясны и показатели относительного благоприятного эффекта от разных режимов доз витамина С. Однако в испытаниях, тестировавших влияние витамина С после появления симптомов простуды предоставили некоторые доказательства более значительных эффектов больших доз по сравнению с малыми дозами [34].
Давно ведутся споры о роли аскорбиновой кислоты в усилении иммунитета во время инфекций, связанных с простыванием. Было показано, что аскорбиновая кислота стимвлирует иммунную систему за счет усиления пролиферации Т клеток в ответ на инфекцию. Эти клетки способны лизировать инфицированные мишени за счёт продукции больших количеств цитокинов и за счёт помощи В клеткам синтезировать иммуноглобулины, чтобы контролировать воспалительные реакции. Далее было показано, что аскорбиновая кислота блокирует пути, которые ведут к апоптозу Т клеток и тем самым стимулирует или поддерживает пролиферацию Т клетиок для атаки на инфекцию. Это механизм был предположен для объяснения усиления иммунного ответа, наблдаемого после приёма витамина С во время инфекций, связанных с простыванием. [35].

Ascorbic acid and wound healing


Аскорбиновая кислота играет критическую роль в заживлении ран и в процессах заживления/регенерации, т.к. стимулирует синтез коллагенов. Адексатный приём аскорбиновой кислоты необходим для процессов нормального заживления, особенно у пациентов после опреаций. Считается, что должна происходить быстрая утилизация аскорбиновой кислоты для синтеза коллагена в месте ранений/ожогов в постоперативный период [36]. Рекомендуется приём 500 mg - 1.0 g/day аскорбиновой кислоты для ускорения процессов заживления [8].

Ascorbic acid and atherosclerosis


Липидов peroxidation и оксидативные модификации low density lipoproteins (LDL) участвуют в возникновении атеросклероза [37]. Витамин С защищает от окисления изолированные LDL с помощью разного типа оксидативных стрессов, включая зависимые и независимые от ионов металлов процессы [38]. Добавление железа к плазме, лишенной аскорбиновой кислоты, вызывает peroxidation липидов, тогда как эндогенная и экзогенная аскорбиновая кислота ингибирует окисление липидов в перегруженной железом плазме человека [39]. Сходным образом, когда аскорбиновая кислота добавляется к сыворотке крови с добвелнным Cu2+, то наблюдается сколрее антиоксидантная активность, чем про-оксидантные эффекты [40].
Аскорбиновая кислота, как известно, предупреждает окисление LDL в первую очередь благодаря очистке от свободных радикалов и др. видов реактивного кислорода в жидкой среде [41]. В исследованиях in vitro было показано, что физиологические концентрации аскорбиновой кислоты строго ингибируют окисление LDL с помощью сосудистых эндотелиальных клеток [42]. Адгезия лейкоцитов с эндотелием является важной ступенью в инициации атеросклероза. In vivo исследования продемонстрировали, что аскорбинованя кислота ингибирует взаимодействия между лейкоцитами и эндотелиальными клетками, индуцируемые курением сигарет [43,44] или окисленными LDL [45]. Далее, липофильные производные аскорбиновой кислоты обнаруживают защитный эффект от повреждений эндотелия, индуцируемых lipid-peroxide [46].
В ряде работ определяли у людей защитный эффект приёма (500–100 mg/day) аскорбиновой кислоты in vivo и ex vivo на lipid peroxidation у здоровых индивидов и курильщиков. Полученные результаты неубедительны, т.к. добавление аскорбиновой кислоты вызывало уменьшение или не вызывало изменений в peroxidationлипидных продуктов [10,47-50]. В этом контексте важно отметить, что во время ex vivo исследований LDL oxidation? водно растворимая аскорбинованя кислота удалялась во время инициальной ступени выделения LDL. Следовательно, отсутствие изменений ex vivo м. б. ожидать [15]. В общем, и in vitro и in vivo эксперименты показали, что аскорбинованя кислота защищает изолированные LDL и липиды плазмы от peroxidation, индуцируемой разными радикалами или oxidant-генерирующими системами. Однако недавние сообщения демонстрируют, что большие дозы экзогенного железа (200 mg) и аскорбиновой кислоты (75 mg) способствуют высвобождению железа от железо-связывающих белков и усиливают in vitro peroxidation липидов в сыворотке морских свинок. Это подтверждает гипотезу, что высокие поступления железа вместе с аскорбиновой кислотой м. увеличтвать in vivo peroxidation липидов из LDL, а , следовательно, м. увеличивать риск атеросклероза [51]. Однако, Chen et al., [52]протемонстрировалаи, что аскорбинованя кислота действует как антиоксидант в отношении липидов даже в присутствии избытка железа в системахin vivo .
Проводились многочисленные иследования по ассоциации между потреблением аскорбиновой кислоты и риском развития cardiovascular disease (CHD). Большое проспективное эпидемиологическое исследование у финских мужчин и женщин подтвердило, что высокое потребление аскорбиновой кислоты ассоциируетс со снижением риска гибели от CHD у женщин, но не у мужчин [53]. Сходным образом в др. исследовании было показано, что высокое потребление аскорбиновой кислоты сказывается благоприятно только на женщинах, но не мужчинах Америки [54,55]. В третьем американском исследовнаии подтверждено, что сердечно-сосудистая смертность снижается у обоих полов витамином С [56]. В Великобритании было показано, что риск инсультов при наивысшем приёме витамина С наполовину меньше по сравнению с субъектами с наинизшим приёмом, при этом не получено подтверждения уменьшения уровня CHD при высоком потребелении витамина С [57]. Однако недавний мета анализ роли аскорбиновой кислоты и антиоксидантных витаминов не обнаружил доказетельств достоверных преимуществ в предупреждении CHD [58]. Т.о., не получено убедительных доказательств защитного эффекта приема аскорбиновой кислоты на сердечно-сосудистые заболевания.

Ascorbic acid and Cancer


Нобелевские лауреаты Pauling и Cameron ратуют за использование высоких доз аскорбиновой кислоты (> 10 g/day) для лечения и предупреждения инфекционных простуд и для лечения рака [34,59]. Благоприятные эффекты включают улучшение самочувствия, улучшение качества жизни, удлиннение времени выживания у обреченных пациентов и полная регрессия в некоторых случаях [60-62]. Однако, клинические исследования раковых пациентов, проведенныев Mayo Clinic, не выявилди достоверных отличий между витамином С и плацебо в отношении времени выживания [63]. Cameron and Pauling [23] верят, что аскорбиновая кислота побеждает рак за счет улучшения синтеза коллагена и тем самым препятствует инвазии опухолей в др. ткани. Однако, исследователи сегодня верят, что аскорбиновая кислота предупреждает рак благодаря нейтрализации свободных раюикалов прежде, чем они смогут повредить ДНК и инициировать опухолевцй рост или м. действовать как про-оксидант, помогая собственному телу устранить свободные радикали и разрушать опухоли на ранних стадиях [64-66].
Смесь аскорбиновой кислоты и cupric sulfate существенно инггибирует рост рака молочных желез человека у мышей при оральном приёме [67]. Аскорбиновая кислота понижает показатель опухолей почек, индуцируемых estradiol или diethylstilbesterol у хомячков в результате снижения образования генотоксических метаболитов типа, diethylstilbesterol-4'-4"-qunione [68]. Аскорбиновая кислота и её производные м.б. цитотоксическими и ингибировать рост радя злокачественных и незлокачественных линий клеток in vitro иin vivo [69-72]. Аскорбиновая кислота оказывает циттотоксический эффект в отношении некоторых опухолевых клеток у людей таких как, neuorblastoma [73], osteosarcoma и retinoblastoma [74]. Ряд изомеров и дериватов аскорбиновой кислоты синтезирован и опробован на опухолевых клетках. Roomi et al., 1998 [75] продемонстрировали, что замены в 2- или 6- или обеих позициях аскорбиновой кислоты оказывают заметное цитотоксическое действие на злокачественные клетки. Ascorbate-6-palmitate и ascorbate-6-stearate жирновкислотные эфиры аскорбиновой кислоты являются более мощными ингибиторами роста клеток мышиной лейкемии по сравнению с ascorbate 2-phosphate, ascorbate 6-phosphate и/или ascorbate 6-sulfate соотв. [75].
Среди производных аскорбиновой кислоты fatty acid эфиры, такие как ascorbyl palmitate и ascorbyl stearate привлекли существенное внимание как противоопухолвые соседиения, исходя из их липофильной природы, благодаря чему они легко пересекают клеточные мембраны и барьер между головным мозгом и кровью [76]. Аскорбиновая кислота и ascorbyl эфиры ингибируют пролиферацию клеток мышиной глиомы и опухолевых клеток головного мозга человека, таких как клетки glioma (U-373) и glioblastoma (T98G) и клетки почечной карциномы [77-79]. Ascorbyl stearate, как установлено, оказывается более мощным, чем sodium ascorbate в ингибировании пролиферации клеток глиобластомы человека [80]. Ascorbyl-6-O-palmitate и ascorbyl-2-O-phosphate-6-O-palmitate также обнаруживают анти-метастатический эффект путём ингибирования инвазии клеток фибросаркомы HT-1080 человека в matrigel и в лёгочном метастазировании мышиной меланомы в модельных системах [81].
Имеется огромная литература по цитотоксическому эффекту и анти-карциногенному эффектц аскорбиновой кислоты и её производных в разных опухолевых модельных системах. Однако, молекулярные механизмы, лежащие в основе анти-канцерогенного потенциала аскорбиновой кислоты не полностью выяснены. Naidu et al [80] прродемонстрировали, что ascorbyl stearate ингибирует пролиферацию клеток благодаря вмешательству в клеточный цикл, ревертируя фенотип и индуцируя апоптоз путем модулирования экспрессии insulin-like growth factor 1-receptor в клетках глиобластмы (T98G) головного мозга человека. Они изучали также эффект ascorbyl stearate на пролиферацию клеток, клеточный цикл, апоптоз и сигнальную трансдукцию в панели раковых клеток яичников и поджелудочной железы людей. Обработка ascorbyl stearate давала в результате зависимое от концентрации ингибирование клеточной пролиферации и клоногенности раковых клеток оварий и поджелудочной железы [82,83]. Анти-пролиферативный эффект обуслолвивается арестом клеток в фазе S/G2-M клеточного цикла, с увеличением фракции апоптических клеток. Нарушения клеточного цикла обнаружены в связи с действием ascorbyl stearate, вызывающего снижение экспрессии и фосфорилирования IGF-I рецепторов, тогда как экспрессия EGFR и PDGFR оставалась неизменной. Эти изменения были также ассоциированы с активированной ERK1/2, но позднее с редукцией фосфорилирования AKT. Избыточная экспрессия IGF-I рецепторов в OVCAR-3 клетках не обнаруживала защитного эффекта, однако, эктопическая экспрессия постоянно активной AKT2 обеспечивала защиту от цитотоксических эффектов ascorbyl stearate. Наконец, ascorbyl stearate-индуцированные анти-пролиферативные и апоптически эффекты при раке яичников, как было установлено, обусловелны арестом клеточного цикла и модуляцией IGF-IR и PI3K/AKT2 путей выживания [83].
Ряд эпидемиологических исследований проводился для поиска ассоциаций аскорлдиновой кислоты с различными типами раков, включая breast, esophageal, lung, gastric, pancreatic, colorectal, prostate, cervical and ovarian cancer etc. Не получено убедительных результатов в большинстве типов опухолей за исключением рака желудка[84]. Важная эпидемиологическая находка связи между приёмом высоких доз аскорбиновой кислоты или богатой витамином С пищи и снижением риска рака желудка. Биохимическии и физиологические доказательства подтверждают, что аскорибновая кислота действует как убюорщих свободных радикалов и ингибирует образрование потенциально канцерогенных N-nitroso соединений из nitrates, nitrite в желудке и тем самым обеспечивает защиту против рака желудка [85-87].
Низкое потребление аскорбиновой кислоты и др. витаминов ассоциирует с повышенным риском рака шейки в друх из трех сообщений [88-91]. Эта взаимосвязь нуждается в дальнейшем уточнении, т.к. результаты указывают на то, что др. питательные вещества, включая и витамин Е, carotenoids, retinoic acid either в отдельности или синергично с аскорбиновой кислотой м. оказывать защитный эффект против разных типов рака. Имеющиеся доказательтсва указывают на то, что витамин С сам по себе м.б. недостаточен для лечения большинства активных опухолей, т.к. он скорее имеет превентивный, чем лечебный эффект. Однако, приём витамина С улучшает качество жизни и удлинняет период виживания раковых больных, хотя это следует рассматривать скорее как вспомогательную терапию опухолей.
Dehydroascorbicкислота, окисленная форма аскорбиновой кислоты, пересекает барьер кровь-головной мозг и, как полагают, обеспечивает нейропротекцию против мозговой ишемии путём повышения уровней антиоксидантов в головном мозге [92].

Controversies on health benefits of Ascorbic acid


Does ascorbic acid acts as antioxidant or pro-oxidant?


Витамин С является важным пищевым антиоксидантом, он существенно снижает побочный эффект реактивных видов, таких как реактивныые виды кислрород и азота, которые вызывают оксидативные повреждения макромолекул, таких как липиды, ДНК и белки, что приводит к хроническим заболеваниям, включая сердечно-сосудистые болезни, инсульты, рак, нейродегенеративные болезни и образование катаракт [93].
Как показано в Табл. 2 аскорбиновая кислота является мощным водорастворимым антиоксидантом, способным удалять/нейтрализовать ряд реактивных видов кислорода, таких как hydroxyl, alkoxyl, peroxyl, superoxide anion, hydroperoxyl radicals и реактиыных азотных радикалов, таких как nitrogen dioxide, nitroxide, peroxynitrite в очень низких концентрациях [15]. Кроме того аскорбиновая кислота регенерирует др. антиоксиданты, такие как ?-tocopheroxyl, urate and ?-carotene radical cation из их радикальных видов [94]. Т.о., аскорбиновая кислота действует как ко-антиоксидант для ?-tocopherol, превращая ?-tocopheroxyl радикал в ?-tocopherol и помогая предупредить ?-tocopheroxyl радикалом, обеспечиваемые реакции peroxidation [95].

AH- + Fe 3+ - - - > A• - + Fe 2+ + H+

AH- + Cu 2+ - - - > A• - + Cu+ + H +

H2O2 + Fe 2+ - - - > HO• + Fe 3+ + -OH

H2O2 + Cu + - - - > HO• + Cu 2+ + -OH

LOOH + Fe 2+ - - - > LO• + Fe 3+ + -OH

LOOH + Cu + - - - > LO + Cu+ + -OH

HO•, LO• - - - > Lipid peroxidation

Adapted from Carr and Frei [15]

Эти виды радикалов высоко реактивны и м. запускать реакции peroxidation липидов. Возникает вопрос, м. ли витамин С действовать как про-оксидант в условиях in vivo ? Ответ очевиден, "нет", как считается эти реакции легко протекают in vitro, их течение in vivo служит предметом споров, связанных с доступностью каталитически активных свободных ионов металлов in vivo [94]. В биологических системах железо не является свободно доступным, оно связано с белками, подобными transferrin, hemoglobin и ferretin. Мобилизация железа из этих биомолекул необходима прежде чем они смогут катализировать peroxidation липидов. Далее, концентрации ионов свободных металлов in vivo , как полагают, очень низки как в отношени железа, так и др. маталлов, т.к. они секвестрированы метал-связывающими белками [94]. Др. фактор, который м. влиять на pro-oxidant vs antioxidant свойства аскорбиновой кислоты - это её концентрация. Данные in vitro подтвержают, что низкие концентрации аскорбиновой кислоты действуют как pro-oxidant, и как антиоксидант при высокой концентрации [96]. Более того, показано, что большие дозы экзогенного железа (200 mg) и аскорбиновой кислоты (75 mg) способствуют высвобождению железа от связывающих его белков , а также усиливают in vitro peroxidation липидов в сыворотке морских свинок. Эти данные подтверждают гипотезу, согласно которой высокое потребление железа и аскорбиновой увеличивает in vivo peroxidation липидов из LDL, а , следовательно, м. увеличивать риск атеросклероза [52]. Однако, в др. исследовании продемонстрировано, что в плазме перегруженной железом, аскорбиновая кислота действует как антиоксидант и предупреждает оксидативное повреждение липидов in vivo [97].

Is ascorbic acid harmful to cancer patients?


Agus et al [98] сообщили, что опухолевые клетки содержат большие количества аскорбиновой кислоты, хотя роль аскорбиновой кислоты в опухолях неизвестна. Они установили, что витамин С проникает посредством облегчающих glucose transporters (GLUTs) в форме dehydroascorbic кислоты, которая затем восстанавливается внутриклеточно и сохраняется как аскорбиновая кислота. Предполагается, что высокие уровни аскорбиновой кислоты в опухолевых клетках м. противодействовать химотерапии или радиационной терапии, т.к. они индуцируют гибель клеток за счёт оксидативных механизмов. Т.о., добавление аскорбиновой кислоты м. сделать лечение рака менее эффективным, т.к. она будет усранять или нетрализоватьоксидативные стрессы, индуцируемые химиотерапией у раковых больных.Однако, необходимы дальнейшие исследования роли аскорбиновой кислоты в опухолевых клетках.

Does ascorbic acid cause cancer ?


Недавно сообщалось, что lipid hydroperoxide м. взаимодействовать с аскорбиновой кислотой и формировать продуктц, которые м. потенциально повреждать ДНК, это указывает на то. что могут формироваться генотоксические метаболиты из lipid hydroperoxides и что аскорбиновая кислота м. усиливать мутагенез и риск рака. Lee et al [99], продемнострировали, что аскорбиновая кислота индуцирует decomposition of lipid hydroperoxide (13-(S)-hydroperoxy-(Z,E)-9,11-octadecadienoic acid;(13-HPODE) в присутствии переходных металлов в ДНК-реактивные бифункциональные electro-philes, а именно, 4-oxo-2-nonenal, 4,5-epoxy-2(E)-decenal и 4-hydroxy-2-nonenal. 4-oxo-2-nonenal, будучи genotoxin м. реагировать с основаниями ДНК, чтобы вызывать мутации [100] или апоптоз [101].

Т.о., представленные выше процессы м. давать существенные количества повреждений ДНК in vivo. Однако имеется множество вопросов, которые необходимо разрешить прежде, чем будет принята гипотеза, что аскорбиновая кислота м. вызывать рак, продуцируя генотоксические метаболиты из липидов. Нydroperoxides, формируемые при peroxidation липидов, быстро восстанавливаются до альдагидов с помощью радя энзимов. Далее, аскорбиновая кислота является строгим антиоксидантом, эффективно ингибирующим образование lipid peroxides, т.к. аскорбиновая кислотя в первую очередь является антиоксидантным защитным механизмом в плазме человека. Образование lipid hydroperoxides м. происходить только после того как аскрбиновая кислота истощена. Следовательно, взаимодействие аскорбиновй кислоты и hydroperoxide не м. происходить в плазме человека. Показано, что высокие дозы витамина С предупреждают индуцируемые окислением мутации в клетказ человека [102].

Conclusion


Ascorbic acid is one of the important and essential vitamins for human health. It is needed for many physiological functions in human biology. Fresh fruits, vegetables and also synthetic tablets supplement the ascorbic acid requirement of the body. However, stress, smoking, infections and burns deplete the ascorbic acid reserves in the body and demands higher doses of ascorbic acid supplementation. Based on available biochemical, clinical and epidemiological studies, the current RDA for ascorbic acid is suggested to be 100–120 mg/day to achieve cellular saturation and optimum risk reduction of heart diseases, stroke and cancer in healthy individuals. In view of its antioxidant property, ascorbic acid and its derivatives are widely used as preservatives in food industry. Many health benefits have been attributed to ascorbic acid namely antioxidant, anti-atherogenic and anti-carcinogenic activity. Lately some of these beneficial effects of ascorbic acid are contradicted. The relation between ascorbic acid and cancer is still a debatable as the molecular mechanism underlying anti-carcinogenic activity of ascorbic acid is not clearly elucidated. Regarding the pro-oxidant activity of vitamin C in presence of iron, there is compelling evidence for antioxidant protection of lipids by ascorbic acid both with and without iron co-supplementation in animals and humans. Current evidences also suggest that ascorbic acid protects against atherogenesis by inhibiting LDL oxidation. The data on vitamin C and DNA damage are conflicting and inconsistent. However, more mechanistic and human in vivo studies are warranted to establish the beneficial claims on ascorbic acid. Thus, though ascorbic acid was discovered in 17th century, the role of this important vitamin in human health and disease still remains a mystery in view of many beneficial claims and contradictions.