Болезнь Альцгеймера (AD) является одним из важных прогрессирующих дегенеративных изменений, характеризующихся языковыми проблемами, когнитивными нарушениями, дефицитом памяти и психическими расстройствами. Потеря нейронов в коре головного мозга является патологическим профилем AD, который связан с гиперфосфорилированием tau и накоплением пептидов амилоида бета (Aβ), как основного компонента амилоидных фибрилл, засевающих старческие бляшки. Пептиды Aβ (Aβ-40 и Aβ-42) могут образовываться в результате протеолитического расщепления белка-предшественника амилоида (APP) и ферментативной активности β-секретазы и γ-секретазы. Гипотеза амилоидного каскада или общепринятая гипотеза патофизиологии AD предполагает, что накопление в головном мозге Аβ (в основном Аβ-42) может индуцировать AD и запускать патогенез, приводя к образованию нейрофибриллярных клубков, содержащих гиперфосфорилированный белок tau, и, как следствие, к процессу нейродегенерации (Li et al., 2020a, Barak et al., 2022). Генетически основная часть γ-секретазы, кодируемая генами presenilin 1 (PSEN-1) и presenilin 2 (PSEN-2), была обнаружена в качестве критических генов для аутосомно-доминантного семейного AD (FAD). При FAD мутации в основном происходят в гене PSEN-1, расположенном на хромосоме 14 (Oksanen et al., 2017, Braggin et al., 2019). Мутации в гене APP, генах PSEN-1 и PSEN-2 ответственны за большинство FAD через улучшение образования патологического Aβ, и особенно Aβ-42, с большим сродством к образованию фибриллярных амилоидных отложений. Кроме того, у пациентов с AD избыточное накопление амилоидных бляшек связано с дисрегуляцией β-сайта APP-Cleaving Enzyme 1 (BACE-1) как трансмембранной аспаргиновой протеазы. Также было обнаружено более 50 мутаций в генах, связанных с микротубулами ассоциированным белком (MAP) tau (нейрофибриллярные клубки, состоящие из MAP tau) (Kopach et al., 2020, Bagheri-Mohammadi, 2021a). Мутации генов MAP tau связаны с процессом нейродегенерации и фронтотемпоральной деменцией (связанной с хромосомой 17) (Hadjichrysanthou et al., 2020). С другой стороны, аполипопротеин Е (APO-E) показан как критический фактор риска при генетической оценке AD. Выяснилось, что APO-E выполняет токсические функции при AD,, например, усиливает цитотоксичность нейронов, церебральную атрофию и агрегацию Aβ (Loch et al., 2023). Эти данные позволили предположить, что мутации гена вовлечены в патологию AD.

Поскольку научные исследования заболеваний человека, таких как AD, очень дороги и требуют много времени, ученые оценивают потенциальную ценность животных моделей, чтобы заполнить этот пробел в знаниях. Это свидетельствует о потенциальной ценности различных вмешательств на животных моделях AD для понимания различных стадий AD (Qin et al., 2020). В настоящее время для лечения AD разработано множество экспериментальных и клинических терапевтических стратегий (tau-ассоциированные методы лечения, Аβ-таргетные методы лечения, противовоспалительные препараты, терапия стволовыми клетками и т.д.), которые, в свою очередь, обеспечивают временное облегчение симптомов, но не изменяют функциональное прогрессирование заболевания. Соответственно, генные манипуляции и генная терапия быстро становятся эффективными терапевтическими подходами для широкого спектра неврологических расстройств, таких как AD). В связи с этим было проведено несколько клинических испытаний, и в некоторых из них был получен удовлетворительный терапевтический эффект (табл. 1). Этот подход тщательно анализируется в экспериментальных и клинических исследованиях, что в конечном итоге может дать надежду на лечение пациентов (Bagheri-Mohammadi et al., 2019, Chen et al., 2020). Таким образом, основной целью настоящего научного обзора является освещение достижений в применении и развитии различных терапевтических стратегий, в частности генной терапии AD, и проблем, связанных с ними.