Генотерапия была представлена в науке как прорывной метод лечения 50 лет назад (Friedmann & Roblin, 1972), при котором экзогенные молекулы нуклеиновых кислот (NAMs) вводятся в клетки-мишени для регулирования внутриклеточной экспрессии генов, что позволяет лечить заболевания, вызванные их собственными генетическими дефектами или аномалиями. По сравнению с более ранней генотерапией, которая была ориентирована только на моногенные генетические заболевания, современные исследования распространились на злокачественные опухоли, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания и т. д. (Anguela & High, 2019). На сегодняшний день FDA одобрило коммерциализацию более десятка препаратов генотерапии для клинического лечения. Кроме того, в последнее время начались исследования технологии редактирования генов CRISPR/Cas9, что открывает новые возможности лечения опухолей (Zou et al., 2022). Существует три терапевтических способа генотерапии в зависимости от механизма действия введенных в клетку NAMs: (1) экспрессия определенных генов или белков путем введения в ядро нормальной плазмидной ДНК (pDNA); (2) ингибирование экспрессии определенного гена с помощью антисмысловых NAMs или малых интерферирующих РНК, т.е., технология RNAi (Setten, Rossi, & Han, 2019); и (3) высокоэффективная экспрессия опухолевых антигенов в антигенпрезентирующих клетках (APCs ) с помощью мРНК-вакцин, способствующая активации APCs и естественной/приобретенной иммунной стимуляции, преобразованию среды организма человека в условия, неблагоприятные для роста опухолевых клеток, и, в конечном итоге, способствующая апоптозу опухолевых клеток для повышения выживаемости пациентов (Miao, Zhang, & Huang, 2021).

Эффективность генотерапии может быть измерена в терминах эффективности трансфекции или эффективности сайленсинга: степени экспрессии экзогенного гена или степени ингибирования экспрессии гена-мишени после введения экзогенных NAMs. Суть генной терапии заключается в том, как успешно доставить NAMs (включая ДНК и РНК) в клетки-мишени и обеспечить их эффективность. Голые NAM легко разрушаются нуклеазами в кровеносной системе и теряют свою функцию. Гены заряжены отрицательно, и отталкивание от отрицательно заряженной клеточной мембраны затрудняет их проникновение в клетку, а значит, и в ядро. Поэтому существует потребность в векторах доставки генов, которые могут эффективно загружать и защищать NAMs и успешно доставлять их к месту назначения. Более того, необходимы векторы, которые позволят загруженным NAM достичь максимальной эффективности доставки, включая трансфекцию и сайленсинг. В настоящее время такие векторы в основном делятся на вирусные и невирусные.

Вирусные векторы, включая ретровирусы, лентивирусные векторы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы, обладают высокой эффективностью трансфекции генов, и в настоящее время почти в 70 % экспериментов по генотерапии используются вирусные векторы (Bulcha, Wang, Ma, Tai, & Gao, 2021). Однако масштабы и эффективность ограничены из-за индивидуальных различий в поражениях, а также проблем, связанных с высокой иммуногенностью и цитотоксичностью, наряду с неспособностью вирусных векторов переносить более крупные экзогенные гены (Bucher, Rodrnguez-Bocanegra, Dauletbekov, & Fischer, 2021). Напротив, невирусные векторы менее иммуногенны, менее цитотоксичны и могут переносить более крупные NAMs, что имеет решающее значение для более широкого применения в генотерапии (Yan et al., 2022). К невирусным векторам в основном относятся катионные полимеры, пептиды и неорганические наночастицы (Mohammadinejad et al., 2020). Среди них chitosan (CS) и его производные, являющиеся природными катионными полимерами, обладают такими преимуществами, как высокая биосовместимость, низкая иммуногенность и способность переносить крупные NAMs. Однако проблемы низкой растворимости, нецелевого действия и слабой диссоциации NAMs в физиологической среде ограничивают их широкомасштабное применение. В данной статье представлен полный обзор хитозана и его производных, используемых в генной терапии, включая их структуру, факторы, влияющие на их свойства, получение, оценку, методы модификации и текущие результаты исследований, а также прогноз их дальнейшего развития.