Пользователи: 
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ КРОВИ
Генотерапия
Gene therapy and gene editing strategies in inherited blood disorders Xuemei Song, JinLei Liu,Tangcong Chen, et al.
 Journal of Genetics and genomics ,https://doi.org/10.1016/j.jgg.2024.07.004 2024
|
Gene therapy has shown significant potential in treating various diseases, particularly inherited blood disorders such as hemophilia, sickle cell disease, and thalassemia. Advances in understanding the regulatory network of disease-associated genes have led to the identification of additional therapeutic targets for treatment, especially for Я-hemoglobinopathies. Erythroid regulatory factor BCL11A offers the most promising therapeutic target for Я-hemoglobinopathies and reduction of its expression using the commercialized gene therapy product Casgevy was approved for use in the UK and USA in 2023. Notably, the emergence of innovative gene editing technologies has further broadened the gene therapy landscape, presenting new possibilities for treatment. Intensive studies indicate that base editing and prime editing, built upon CRISPR technology, enable precise single-base modification in hematopoietic stem cells for addressing inherited blood disorders ex vivo and in vivo. In this review, we present an overview of the current landscape of gene therapies, focusing on clinical research and gene therapy products for inherited blood disorders, evaluation of potential gene targets, and the gene editing tools employed in current gene therapy practices, which provides an insight for the establishment of safer and more effective gene therapy methods for a wider range of diseases in the future.
|
Генотерапия - это метод лечения, который изменяет или манипулирует экспрессией генов в клетках для достижения терапевтических целей. Она направлена на модификацию ДНК, основного источника синтеза белка, для изменения передачи генетической информации, обеспечивая основополагающий подход к лечению заболеваний. Концепция генотерапии была впервые представлена в 1972 году и была признана в качестве жизнеспособного варианта лечения генетических заболеваний человека (Friedmann and Roblin, 1972). Первое клиническое испытание генотерапии, в ходе которого ретровирус, несущий правильно закодированный ген аденозиндезаминазы (ADA), был доставлен пациентам, было одобрено США в 1990 году (Клинический протокол генотерапии человека ADA. 1990). Однако последующие неудачные клинические испытания заставили глубже понять суть генотерапии. Это, в свою очередь, способствовало быстрому развитию таких фундаментальных направлений исследований, как вирусология, иммунология, клеточная биология, создание моделей животных и таргетная терапия заболеваний. Более того, благодаря постоянному совершенствованию векторов доставки и инструментов редактирования, генотерапия постепенно преодолела свои трудности и продемонстрировала многообещающий прогресс в начале XXI века.
Как правило, генотерапия применялась в основном для лечения генетических заболеваний. Теперь она широко применяется для лечения опухолей, инфекционных, сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний. Стремительное развитие генотерапии породило надежды на излечение заболеваний, которые в настоящее время не поддаются медицинскому контролю, и стало эффективным методом лечения целого ряда наследственных и приобретенных заболеваний человека, таких как болезни крови.
Отрывки из разделов
Прогресс генотерапии при заболеваниях крови
Большинство наследственных заболеваний крови поддаются лечению с помощью аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (allo-HSCT) (Morgan et al., 2017). Однако одной из основных проблем allo-HSCT является отсутствие подходящих по лейкоцитарному антигену человека (HLA) доноров, что затрудняет процесс трансплантации. Кроме того, возникновение болезни трансплантата против хозяина (GVHD) после трансплантации является существенным фактором, ухудшающим прогноз пациентов. По сравнению с allo-HSCT, генотерапия, применяемая в крови, имеет преимущества...
Potential genetic targets for gene therapy strategies
Генотерапия обычно проводится с помощью двух технических подходов: наращивания генов и редактирования генов. Как правило, при лечении заболеваний крови с помощью генной аугментации при HSCs пациента ex vivo (например, при β-гемоглобинопатиях) и клетки печени in vivo (например, при гемофилии) вводятся чужеродные гены для восполнения недостаточной экспрессии генов, что сопряжено со значительными рисками безопасности и не позволяет точно определить регуляторные участки. В отличие от этого, редактирование генов позволяет точно модифицировать конкретные целевые гены, чтобы...
Targeting HbF regulatory factors
Транскрипционный фактор BCL11A является ключевым ингибитором экспрессии гена HBG. Нокдаун BCL11A может значительно повысить экспрессию γ-глобина в 3,5-6,5 раза, что приводит к увеличению экспрессии HbF до уровня от 23,6 до 35,9 % от общего гемоглобина (Sankaran et al., 2008; Uda et al., 2008). Удаление 12 кб эритроид-специфического энхансера BCL11A может отменить экспрессию BCL11A исключительно в эритроцитах (RBC), не затрагивая другие типы клеток у мышей и людей ...
Hereditary persistence fetal hemoglobin (HPFH)
Пациенты с β-гемоглобинопатиями имеют редкие природные мутации в определенных локусах гена β-глобина, что приводит к продолжению производства наследственного фетального гемоглобина (HPFH), который, в свою очередь, может помочь облегчить симптомы β-гемоглобинопатий (Jacob and Raper, 1958; Thein, 2018). HPFH - это доброкачественное генетическое заболевание, которое можно разделить на делеционную HPFH и неделеционную HPFH (nd-HPFH) в зависимости от типа и расположения делеции. При делеционном типе HPFH происходит повторное открытие хроматина и устойчивое...
Targeting epigenetic factors
Эпигенетические модификации, такие как метилирование ДНК, ремоделирование хроматина и модификация гистонов, участвуют в регуляции экспрессии глобиновых генов. MBD2 имеет тенденцию связываться с сильно метилированными участками CpG-островов и рекрутировать комплекс NuRD для подавления экспрессии глобиновых генов (Desai et al., 2015). Кроме того, ДНК-метилтрансфераза 1 (DNMT1) взаимодействует с BCL11A и MYB для подавления экспрессии глобина путем сохранения метилирования CpG промотора (Xu et al., 2013a; Roosjen et al., 2014)...
Current gene editing strategies for blood disorders
Были разработаны технологии редактирования генов, такие как ZFN, TALEN и CRISPR, и технология BE развивалась дальше, чтобы достичь точного редактирования в терапевтических местах в генотерапии. Гемофилия и β-гемоглобинопатии являются идеальными кандидатами для терапии на основе редактирования генов благодаря четким патогенетическим механизмам, одногенному наследованию и преобладающим типам мутаций - точечным или мутациям со сдвигом рамки считывания...
Conclusion and perspective
Развитие стратегий генотерапии открывает дополнительные возможности для лечения наследственных заболеваний, особенно β-гемоглобинопатий. Современные исследования направлены на введение кодирующей последовательности β-глобина или усиление экспрессии собственного гена γ-глобина. Хотя концепция точного исправления мутаций HBB привлекательна, она может не подойти для пациентов с редкими мутациями HBB. Более практичный подход предполагает генетическую модификацию HSCs с помощью технологии редактирования генов, чтобы индуцировать экспрессию HBG ...
|