Серповидно-клеточная болезнь (SCD) - это генетическая наследственная форма анемии, возникающая из-за изменения в гене В-глобина (HBB), где в 6-м кодоне вместо глутаминовой кислоты (гидрофильной) присутствует валин (гидрофобный).1,2 Гемоглобин переносит кислород в организме, упакованный в эритроциты. У пациентов с SCD полимеризованный гемоглобин имеет форму полумесяца. Эти в форме полумесяца эритроциты (RBC) имеют меньший срок жизни и нарушают естественный и беспрепятственный ток крови по мелким сосудам, блокируя их, вызывая различные проявления, характерные для SCD такие как инсульты, сильные болевые кризы, повреждения органов, а в ряде случаев и раннюю смерть пациентов, страдающих этим заболеванием.3,4
SCD - одно из самых распространенных тяжелых моногенных заболеваний, которое в настоящее время затрагивает жизни более 100 000 американцев и миллионов других людей по всему миру.5 Несмотря на крайне ограниченные возможности паллиативного лечения (переливание крови, пенициллиновая профилактика, гидроксикарбамид), продолжительность жизни пациентов, страдающих этим заболеванием, не улучшается при получении лечения.6 На данный момент единственным методом лечения заболевания является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT).7 Хотя этот вид терапии доступен в основном для пациентов с родственным донором, существует ряд рисков, связанных с использованием гаплоидентичных доноров или даже подобранных, но не-родственных доноров, включая значительное увеличение заболеваемости и смертности, вследствие развития болезни трансплантат-хозяин или заражения бактериальными, вирусными и реже всего грибковыми инфекциями, что делает этот метод лечения не самым безопасным.8-10
В настоящее время генотерапия предлагает большие перспективы для модификации заболевания и лечения SCD с гораздо меньшим риском отторжения, инфекции, предотвращения развития болезни на ранних стадиях, а также успешных результатов на протяжении всей жизни.11 За последние пару десятилетий генотерапия с помощью лентивирусного вектора показала положительные результаты как доклинических, так и клинических исследований.11 В этом обзоре мы уделяем пристальное внимание использованию генного редактирования для лечения SCD.
Section snippets
Etiopathogenesis of sickle cell disease
Серповидно-клеточная болезнь (SCD) - это клиническая единица, включающая все точечные мутации гена β-глобина, которые приводят к одному и тому же клиническому синдрому и проявляются сходным клиническим профилем. Среди них серповидно-клеточная анемия является наиболее распространенной и клинически тяжелой. Другие формы SCD включают талассемию HbSβ0, талассемию HbSβ+ и другие варианты цепей β-глобина наряду с гемоглобином S (HbS)12. В связи с особенностью мутации SCD происходит замена валина на глутамат в шестом кодоне гена серповидноклеточной анемии.
Medical management and therapeutic options in treatment of sickle cell anemia
Благодаря новым фармакологическим препаратам, методам трансплантации стволовых клеток и возможностям генотерапии исследования серповидно-клеточной анемии (SCD) приобрели особую значимость. Лучшая поддерживающая терапия, доступная в настоящее время пациентам, включает обезболивающие препараты и переливание крови.25
Gene therapy versus stem cell transplantation
В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), подобранных по антигену лейкоцитов человека (HLA), является единственным доступным методом лечения SCD с 90-95%-ным процентом успеха.34 HSCT от родственных братьев и сестер (MSD) используется в качестве терапевтического лечения всех пациентов в возрасте до 5 лет и некоторых более старших педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 18 лет, страдающих от осложнений SCD. Но для того чтобы в конечном итоге стать стандартным методом выбора при лечении SCD отторжение трансплантата должно быть устранено...
Current mechanisms of gene therapy
Генетическая терапия аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (HSC) при серповидно-клеточной болезни (SCD), основанная на трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSC), продвигалась очень быстро, начиная с первых попыток переноса генов субъединицы гемоглобина бета (HBB) с помощью ретровирусных векторов и заканчивая современными достижениями в области прямого редактирования оснований.38,39
Было разработано множество подходов для генетического манипулирования кластером дифференцировки (CD34+) клеток (рис. 1, рис. 2, рис. 3)...
The future of gene therapy
Наибольшее бремя для общественного здравоохранения серповидно-клеточная болезнь (SCD) несет в различных развивающихся странах, таких как Индия, Нигерия и Доминиканская Республика Конго, где проживает 90% населения мира, страдающего SCD.77 В этих странах по-прежнему существует огромное расхождение в плане доступности медицинской помощи и невозможности дать точную оценку заболевания из-за отсутствия программ скрининга новорожденных. Учитывая эту ситуацию, трудно получить доступ к таким дорогостоящим процедурам, как генотерапия...
Conclusion
Одним из наиболее распространенных моногенных заболеваний со смертельным исходом, от которого страдают миллионы людей во всем мире, является серповидно-клеточная болезнь (SCD). Единственным эффективным методом лечения этого заболевания является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, однако из-за нехватки подходящих доноров-сиблингов и высокого риска неблагоприятных последствий трансплантации научное сообщество рассматривает новые методы лечения. Генотерапия ex vivo со вставкой гена глобина была тщательно изучена и разрешена...
|
