Адренолейкодистрофия Х-сцепленное генетическое заболевание, вызываемое дефектом в гене ABCD1 (ATP-binding cassette, subfamily D, member 1), кодирующем пероксисомный белок ABC half-transporter ALD. Мутации в ABCD1 приводят к аномальному разрыву очень длинной цепи жирных кислот, процессу, преимущественно затрагивающему ткани надпочечников и нервной системы. Фенотип воспаления головного мозга известный как церебральная адренолейкодистрофия возникает приблизительно у 35% затронутых мальчиков моложе 12 лет и у небольшого процента у затронутых пациентов в возрасте 12 лет и старше. Нарушения обучаемости и поведения при церебральной адренолейкодистрофии часто обнаруживаются, когда затронутые пациенты находятся в промежутке между 3 и 15 годами (средний возраст, 7 лет) и это часто сопровождается быстрой прогрессирующей потерей нейрологических функций. Большинство пациентов с церебральной адренолейкодистрофией погибает обычно сустя декаду после установки диагноза, если они не принимают лечения в виде трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.

Аллогенные трансплантации это единственная эффективная терапия церебральной адренолейкодистрфии, которая оказывается более эффективной, когда начинается на ранних стадиях нейродегенерации. Среди мальчиков с проявившимися симптомами болезни белого вещества головного мозга, исход трансплантации часто неблагоприятен. Напротив, среди мальчиков, подвергшихся трансплантации, когда болезнь еще не имела симптомов, которые были диагностированы с помощью ранних находок imaging studies, наблюдалось улучшение функций и жизнеспособности. Т.о., быстрая идентификация потенциальных сильно совпадающих доноров гематопоэтических стволовых клеток является важным для гарантии своевременного лечения. Долговременные благоприятный эффект от трансплантации гематопоэтических стволовых клеток при церебральной адренолейкодистрфии, как полагают, обусловлен происходящими от донора замещающими миелоидного происхождения клетками, возможно включая клетки микроглии. Существуют известные ограничения для аллогенных трансплантаций, включая риски отторжения трансплантата и graft-versus-host disease (GVHD) болезни. Наиболее успешные исходы, кстати, достигаются при использовании клеток от HLA-идентичных, незатронутых родственных доноров. Среди пациентов, подвергшихся трансплантации клетками от таких доноров и не имевших клинических доказательств болезни, в целом выживаемость хорошая; неуспех лечения обычно обусловлен осложнениями, связанными с трансплантацией или быстрым прогрессированием болезни во время трансплантации донорских клеток. В небольшом исследовании, ранние трансплантации совпадающих клеток от родственных доноров, которые доступны в очень немногих случаях, наблюдается 100% выживаемость.

Генотерапия с помощью аутологических гематопоэтических стволовых клеток была изучена в качестве альтернативы трансплантации аллогенным гематопоэтическим стволовым клетками. При первоначальной проверке принципа в исследовании участвовали 4 мальчика с церебральной адренолейкодистрофией, получавших аутологические CD34+ гематопоэтические стволовые клетки, преобразованные ex vivo с лентивирусным вектором CG1711hALD, содержащим ABCD1 комплементарную ДНК (cDNA). Опубликованы результат двух таких пациентов; оба обнаруживали функциональную экспрессию ALD белка и стабилизацию болезни (14).

Мы описали первые результаты исследования STARBEAM (ALD-102), проводимых в нескольких центрах, single-group, open-label, фазе 2-3 испытания генной терапии с помощью Lenti-D лекарственного продукта, с использованием введения аутологических CD34+ гематопоэтических стволовых клеток, преобразованных ex vivo с помощью elivaldogene tavalentivec (Lenti-D) лентивирусного вектора, содержащего ABCD1 кДНК.