Ученые из Albert Einstein College of Medicine открыли первое соединение, которое непосредсвенно влияет на раковые клетки, понуждая их к суицидальным действиям, не затрагивая при этом здоровые клетки. Новый подход к лечению разработан против клеток acute myeloid leukemia (AML) , при этом обнаруживается потенциал воздействия и на др. типы раковых клеток.

"Мы полны надежды, что соединения направленного действия, разработанные нами, окажутся более эффективными, чем современная противораковая терапия и будет понуждать раковые клетки к само-деструкции," заявил Evripidis Gavathiotis. "В идеале, наши соединения будут комбинироваться с др. типами лечения, чтобы убивать раковые клетки быстрее и более эффективно -- и с меньшими побочными эффектами, которые являются очень распространенной проблемой при стандартной химиотерапии. "

AML составляет почти треть от всех новых случаев лейкемии и убивает более 10,000 американцев ежегодно. Доля выживших среди пациентов остается примерно в 30% в последние несколько декад, так что лучшее лечение срочно необходимо.

Вновь открытое соединение борется с раком, запуская апоптоз -- важный процесс, освобождающий тело от нежелательных или неправильно функционирующих клеток. Апоптоз уменьшает избыток ткани во время эмбрионального развития, напр., а некоторые химиотерапевтические средства косвенно вызывают апоптоз путем повреждения ДНК раковых клеток.

Апоптоз происходит, когда BAX -- "executioner protein" в клетках -- активируется с помощью белков, способствующих апоптозу, в клетке. Будучи активированными молекулы BAX оказываются на митохондриях (продуцирующие энергию) и пробивают в них летальные дыры. Но слишком часто раковые клетки устроены так, что не позволяют BAX убивать их. Они гарантируют их жизнеспособность путем продукции обильных количеств "анти-апоптических" белков, которые супрессируют BAX и белки, которые его активируют.

"Наше новое соединение возрождает супрессированые молекулы BAX в раковых клетках путем соединения с высоким сродством BAX's с сайтом активации," говорит Dr. Gavathiotis. "BAX может затем вступать в действие, убивая раковые клетки, при этом оставляя здоровые клетки невредимыми."

Dr. Gavathiotis в 2008 впервые описала структуру и форму сайта активации BAX's. С тех пор она разыскивает малые молекулы, которые смогли бы активировать BAX достаточно сильно, чтобы преодолеть устойчивость раковых клеток к апоптозу. Её группа первоначально использовала компьютеры для скрининга более чем миллиона соединений, чтобы распознать их потенциал связывания с BAX. Наиболее многообещающими оказались 500 соединений -- многие из них заново синтезированы группой Dr. Gavathiotis' -- были затем оценены в лаб.

"Соединение BTSA1 (short for BAX Trigger Site Activator 1) оказалось наиболее мощным активатором BAX, вызывающим быстрый и обширный апоптоз при добавлении к некоторым отличающимся AML клеточным линиям," сказал Denis Reyna. Исследователи затем тестировали BTSA1 в выборках крови от пациентов с высоким риском AML. Поразительно, BTSA1 индуцированный апоптоз в клетках пациентов с AML не влиял на здоровые кровь формирующие стволовые клетки пациентов.

Наконец, исследователи сгенерировали модельных животных с AML путем трансплантации мышам человеческих AML клеток. BTSA1 вводили половине AML мышей, тогда как др. половина служила в качестве контроля. В среднем, обработанные BTSA1 мыши выживали значительно дольше (55 дней), по сравнению с контрольными мышами (40 дней), при этом 43% BTSA1-обработанных AML мышей были живы и после 60 дней и не обнаруживали признаков AML.

Важно, что мыши обработанные BTSA1 не обнаруживали признаков токсичности. "BTSA1 активирует BAX и вызывает апоптоз в AML клетках, но не влияет на здоровые клетки и ткани -- возможно потому, что раковые клетки готовы (primed) к апоптозу," говорит Dr. Gavathiotis. Он отмечает, что его исследование установило, что AML клетки от пациентов, содержат достоверно более высокие уровни BAX по сравнению с нормальными клетками крови от здоровых людей. "Поскольку доступно больше BAX в клетках AM," объясняет он, "то даже низкие дозы BTSA1 смогут запускать достаточное число активаций BAX, чтобы вызывать апоптическую гибель, тогда как здоровые имеют умеренные количества BAX или не имеют его совсем".