Представлены доказательства, что FTO -- белок, ассоциированный с массой жира и тучностью -- играет критическую роль в облегчении возникновения рака, путем регуляции экспрессии ряда генов посредством механизма, использующего модификации РНК и тем самым увеличивающий воспроизведение лейкемичных клеток предотвращая реакции на лекарства.

"N6-methyladenosine (m6A) метилирование РНК, наиболее распространенная внутренняя модификация в мРНК, впервые была идентифицирована в 1970s. В 2011, Dr. Chuan He впервые установил, что FTO действительно функционирует как стиратель m6A метилирования. Это означает, что он может удалять модификации с РНК транскриптов или РНК копий, демонстрируя тем самым, что m6A модификация является обратимым процессом и, скорее всего, имеет высокое биологическое значение. В 2012 две группы независимо сообщили о разработке новой технологии секвенирования, чтобы выявлять профиль всех областей m6A модификаций по всему геному и показали. что приблизительно треть мРНК в индивидуальных клетках млекопитающих является мишенью для m6A модификации, подчеркивая распространенность и потенциальную функциональную важность m6A модификации.

"Недавние исследования показали, что m6A модификации мРНК или не кодирующих РНК играют важную роль mRNAs практически во всех основных нормальных биологических процессах, таких как развитие ткани и самообновление стволовых клеток и дифференцировка. Однако, мало известно о биологическом значении m6A модификации в регуляции генов, вызывающих рак, и/или генов, супрессирующих опухоли, в развитии опухолей."

Исследователи в данной работе анализировали базы данных микромассивов из выборок от 100 человек с острой миелоидной лейкемией (AML) и из 9 нормальных контрольных выборок, а также базы данных крупномасштабных microarray из AML выборок. Они установили, что FTO экспрессируется на высоком уровне в выборках разных подтипов лейкемии, таких как те, что содержали кроссоверы хромосом или мутации в определенных генах. Высокий уровень экспрессии FTO вносит вклад в раковые клетки, умножая их и способствуя их выживанию, способствуя тем самым и возникновению лейкемии у животных моделей и раковых клеток, не реагирующих на лекарственную терапию.

Кроме того, исследователи установили, что гены, подобные ASB2 и RARA, которые, как было установлено, подавляют рост лейкемичных клеток и/или восстанавливают реакцию лейкемичных клеток к терапевтическим агентам, были супрессированы в выборках AML с более высоким уровнем экспрессии FTO. Подавление этих генов приписывается FTO-контролируемому снижению стабильности их мРНК, что связывает FTO's с деметилазной активностью m6A.

"Наше исследование впервые показало функциональное значение аппарата m6A модификации при лейкемии," говорит Chen. "Кроме того, учитывая функциональную важность FTO в возникновении лейкемии и реакции на лекарства, целенаправленное воздействие на передачу сигналов FTO может стать новой терапевтической стратегией лечения лейкемии. Т.к. FTO может также играть роль в способствовании возникновения рака разных типов из солидных опухолей, помимо лейкемии, то наше открытие может оказать широкое влияние на биологию и терапию рака. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы усилить наше понимание критической роли FTO в разных типах рака и разработать более эффективную новую терапевтическую стратегию."

Kira Behrens, Katrin Maul, Nilgun Tekin, et al. RUNX1 cooperates with FLT3-ITD to induce leukemia. The Journal of Experimental Medicine, 2017; jem.20160927 DOI: 10.1084/jem.20160927

AML обусловливает более 1% смертности среди всех раков в США и характеризуется избыточной пролиферацией гематопоэтических стволовых клеток в костном мозге и вызывает их последующую неспособность дифференцироваться в клетки белой крови. AML может обусловливаться разными комбинациями генетических мутаций. Одна из наиболее распространенных мутаций в гене, кодирующем сигнальный белок клеточной поверхности FLT3, пациенты с этой мутацией обнаруживают очень низкую выживаемость. Мутантная форма FLT3 может способствовать клеточной пролиферации, но эксперименты на мышах показали, что этого недостаточно, чтобы блокировать дифференцировку лейкоцитов и индуцировать собственно AML.

Carol Stocking с колл. из Heinrich-Pette-Institute, Leibniz Institute for Experimental Virology in Hamburg отметили, что большинство пациентов, несущих мутантную форму FLT3 обнаруживают также повышенные уровни транскрипционного фактора RUNX1. "Это оказалось неожиданным, поскольку более 20% AML пациентов несут мутации, инактивирующие RUNX1, который считается опухолевым супрессором, предупреждающим возникновение лейкемии," говорит Stocking.

Группа Stocking's установила, что снижение уровней RUNX1 ослабляет способность AML клеток человека экспрессировать мутантный FLT3, чтобы формировать опухоли при инъекции мышам. Напротив, повышенные уровни RUNX1 сотрудничают с мутантным FLT3, чтобы индуцировать AML. Мышиные гематопоэтические стволовые клетки, экспрессирующие мутантный FLT3 оказались высоко пролиферативными, а одновременная экспрессия RUNX1 блокировали их дифференцировку, позволяя им давать AML.

Мутантный FLT3, по-видимому, стабилизирует и активирует RUNX1, способствуя транскрипционным факторам фосфорилирования. Активный RUNX1 затем блокирует дифференцировку белого ростка крови, по крайней мере, частично путем индукции др. транскрипционного фактора Hhex. Гематопоэтические стволовые клетки, экспрессирующие Hhex и мутантный FLT3, также приводят к AML

RUNX1, следовательно, может супрессировать инициацию AML, но после того, как он активирован с помощью мутантного FLT3, происходит блокирование дифференцировки белых клеток крови и это способствует развитию опухоли. "Терапия, которая может снять блок дифференцировки, может оказаться эффективной терапией у пациентов с AML с мутациями FLT3," говорит Stocking. "Устранение RUNX1 является токсичным для лейкемических клеток, но не для нормальных гематопоэтических стволовых клеток, так что подавление RUNX1 может оказаться многообещающей мишенью в комбинации с ингибиторами FLT3."