Angelman syndrome (AS) это нейрологическое генетическое нарушение, вызываемое потерей экспрессии материнской копии белка UBE3A (ubiquitin-protein ligase E6-AP) в головном мозге. Синдром Ангельмана затрагивает ~1:15000 рождений и характеризуется умственной отсталостью, отсутствием речи, атаксией и судорогами. Обычно AS обусловливается в 4-Mb de novo делецией материнского 15q11-q13 региона, но вызывается также дефектами импринтинга, отцовской однородительской дисомией или точечными мутациями материнского UBE3A аллеля. Благодаря специфичному для головного мозга генетическому импринтингу в этом локусе, отцовский UBE3A замалчивается с помощью длинного антисмыслового транскрипта. Подавление антисмыслового транскрипта д. приводить к устранению молчания отцовского аллеля UBE3A, предоставляя тем самым терапевтических подход для AS.

Однако, широко распространенная доставка генных регуляторов в головной мозг остается загадочной. Здесь описывается искусственное создание базирующегося на цинковых пальчиках artificial transcription factor (ATF) , который будучи введенным i.p. или s.c., пересекает гематоэнцефалический барьер и усиливает экспрессию Ube3a в головном мозге взрослых мышей, моделирующих AS. ATFs состоят из способного к программированию ДНК-связывающего домена, такого как цинковые пальчики, TALEs или CRISPR/Cas систем, и эффекторного домена, которые может активировать или репрессировать транскрипцию (12,13). Базирующиеся на цинковых пальчиках ATFs были оценены в фазе 2 клинического испытания (NCT00476931), которое продемонстрировало, что zinc finger ATFs могут прекрасно переноситься людьми. Этот фактор обнаруживает широко распространенное распределение по всему головному мозгу.

Иммуногистохимия гиппокампа и мозжечка выявила увеличение Ube3a после воздействия. ATF, содержащий альтернативный ДНК-связывающий домен не активировал Ube3a. Это первое сообщение об инъекциях искусственного белка цинковые пальчики, который может вызвать широко распространенную активацию генов головного мозга. Эти наблюдения имеют важное значение для изучения и лечения AS и др. нейрологических нарушений.