АУТИЗМ

Лечение с помощью romidepsin

Luye Qin, Kaijie Ma, Zi-Jun Wang, et al. Social deficits in Shank3-deficient mouse models of autism are rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition. Nature Neuroscience, 2018; DOI: 10.1038/s41593-018-0110-8

Из всех проблем, вносимых с диагнозом autism spectrum disorder (ASD), социальные трудности находятся среди наиболее разрушительных. Сегодня не существует лечения этого главного симптома ASD. Новое исследование из University at Buffalo предоставило первые доказательства, что можно будет использовать одно соединение, чтобы облегчить поведенческие симптомы, путем целенаправленного воздействия на гены, участвующие в возникновении болезни.

Исследователи продемонстрировали, что кратковременное воздействие очень низкими дозами romidepsin, который разрешен Food and Drug Administration в качестве противоопухолевого лекарства, устраняет дефицит социального общения у животных моделей аутизма устойчивым способом.

Трех-дневное воздействие устраняет социальный дефицит у мышей, дефектных по гену, наз. Shank 3, важному фактору риска для ASD. Этот эффект длится три недели, занимая подростковый и поздний взрослый период, критический для стадии развития социальных и коммуникационных навыков. Это эквивалентно нескольким годам у человека, указывая, что эффект от сходного лечения может в принципе длится долго.

Profound, prolonged effect

"Мы установили, что небольшая молекула, которая обнаруживает выраженные и продолжительный эффект на autism-подобный социальны дефицит без видимых побочных эффектов, тогда как большинство сегодня используемых соединений для лечения различных психиатрических болезней, неспособны давать терапевтический эффект для этого главного симптома аутизма," говорит Zhen Yan.

Исследование базируется на их предыдущем исследовании 2015. Эта работа выявила, как потеря Shank 3 разрушает нейрональные связи, затрагивая функцию NMDA (n-methyl-D-aspartate) рецептора, критического игрока в регуляции познания и эмоций, приводящее к дефициту социальных предпочтений, широко распространенных при ASD.

В новом исследовании исследователи установили, что они могут устранить социальный дефицит низкими дозами romidepsin, который, как полагают, восстанавливает экспрессию и функцию генов, используя эпигенетический механизм, когда генетические изменения вызываются влияниями другими, нежели последовательности ДНК. Yan отмечает, что исследования генетики человека подтверждают, что эпигенетические аномалии, скорее всего, играют важную роль в ASD.

Чтобы объяснить эти многообещающие находки, Yan основал компанию под названием ASDDR, которая получила грант Small Business Technology Transfer от National Institutes of Health на более, чем $ 770000.

Epigenetics in ASD

Многие venации при ASD, объясняет Yan возникают в результате факторов ремоделирования хроматина, которые участвуют в динамических изменения структуры хроматина, сложного генетического материала в ядре клетки, который конденсируется в хромосомы.

"Обширное перекрывание генов риска аутизма и рака, многие из которых являются факторами ремоделирования хроматина, подкрепляют идею перепрофилирования эпигенетических лекарств, используемых для лечения рака в качестве целенаправленного лечения аутизма," говорит Yan.

Она и её коллеги знают, что регуляторы хроматина -- который контролирует, как генетический материал получает доступ к аппарату транскрипции в клетке -- являются ключевыми для воздействия на социальный дефицит при ASD, но существует затруднение понять, как действуют ключевые факторы риска непосредственно. key risk factors at once.

"При аутизме происходит потеря столь многих генов," объясняет Yan. " Чтобы устранить социальный дефицит, соединение не влияет на несколько генов, которые участвуют в общении нейронов."

Чтобы осуществить это команда обратилась к типу ремодельеров хроматина, наз. модификаторами гистонов. Они модифицировали белки, наз. гистонами, чтобы помочь организовать генетический материал в ядре так, чтобы можно было регулировать экспрессию генов. Поскольку многие гены изменены при аутизме, то исследователи знали, что модификаторы гистонов могут оказаться эффективными.

Loosening up chromatin

В частности, они заинтересовались histone deacetylase (HDAC), емейством гистоновых модификаторов, которые очень важны для ремоделирования структуры хроматина и регуляции транскрипции генов мишеней.

"В модели аутизма, HDAC2 уровень аномально высок, это делает хроматин в ядре очень плотно упакованным, препятствуя доступу к генетическому материалу аппарата транскрипции," говорит Yan. "Как только HDAC2 достигает высокого уровня, она уменьшает количество генов, которые не должны быть супрессированы и приводит к поведенческим изменениям, таким как autism-подобный социальный дефицит."

Однако, противоопухолевое лекарство romidepsin, является чрезвычайно мощным ингибитором HDAC, снижение эффектов HDAC2, позволяет генам участвовать в передаче нейрональных сигналов, чтобы экспрессироваться нормально.

"Ингибитор HDAC снижает плотность упаковки хроматина, так что аппарат транскрипции увеличивает доступ к области промоторов генов; в результате они могут экспрессироваться," говорит Yan.

Эффект восстановления экспрессии генов распространяется широко. Когда Yan и её соавт. провели геномный скрининг в Genomics and Bioinformatics Core at UB's New York State Center of Excellence in Bioinformatics and Life Sciences, то они установили, что romidepsin восстанавливает большую часть из более чем 200 генов, которые супреассируются при аутизме у животных моделей.

"Затрагивание целого ряда идентифицированных генов в качестве ключевых факторов риска аутизма, может объяснить строгое и длительное терапевтическое действие агента на аутизм."