Комбинация ингибитора киназы ibrutinib с экспериментальной персонализированной клеточной терапией, известной как CTL119 может приводить к полной ремиссии у пациентов с чрезвычайно рискованной chronic lymphocytic leukemia (CLL), согласно новому исследованию Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania и Penn's Abramson Cancer Center (ACC). Были представлены результаты их пилотного исследования такой комбинационной терапии в 2017 на American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.
Были представлены первые 10 пациентов из клинического испытания, каждый из которых принимал ibrutinib, по крайней мере, в течение последних 6 мес., но не достиг полной ремиссии. Затем им вводили их собственные преобразованные "hunter" T клетки. 8 из 9 пациентов, которые были оценены в отношении реакции не обнаруживали признаков болезни в их костном мозге в течение 3-х мес. и все оставались в ремиссии в течение последующего периода в 6 мес. с разбросом от 0.5 до 9 мес. Один пациент обнаружил частичную реакцию в своем костном мозге.
"Комбинирование ibrutinib с CTL119 терапией предоставила очень убедительные результаты для этих пациентов и ограниченную токсичность," сказал Gill. "Этот новый, комбинированный подход дал нам надежду что персональная клеточная терапия может быть важным подходом для пациентов с чрезвычайно рискованной CLL при использовании этого типа лекарств."
Использование CTL119 началось с применения собственных T клеток, некоторые из которых выделялись, затем перепрограммировались на Penn's Clinical Cell and Vaccine Production Facility с помощью техники переноса генов, чтобы научить T клетки целенаправленно воздействовать и убивать опухолевые клетки. Преобразованные клетки содержат белок, подобный антителу, известный как chimeric antigen receptor (CAR), который разработан, чтобы связываться с белком, наз. CD19, обнаруживаемым на поверхности раковых В клеток. Модифицированные клетки "охотники" затем вводили обратно в тело пациента, где они умножались и , как полагают, атаковали раковые клетки.
Пациенты во время испытания принимали ibrutinib минимум в течение 6 мес и и не достигали полного ответа, если они получали вливания преобразованных клеток в течение трех последующих дней. Все обнаруживали аномалии TP53 или ATM -- две мутаци, ассоциированные с чрезвычайно рискованной болезнью -- а два пациента обнаруживали увеличение BTK C481S клонов, маркера этой рискованной болезни.
Новые данные, базирующиеся на нескольких преклинических испытаниях, подтвердили возможность использования ibrutinib с CAR терапией. В марте 2016, Penn исследователи показали, что продолжительное воздействие ibrutinib устраняет дисфункцию T клеток при CLL и что комбинация CAR терапии с ibrutinib усиливает пролиферацию преобразованных T клеток у мышей.
CAR терапия единственная, приводящая к полной ремиссии и к ответу у некоторых CLL пациентов, но реагируют не все пациенты, находка, которая заставила Penn исследователей предложить комбинационную терапию, увеличивающую эффективность лечения. В 2015, Penn Medicine исследователи сообщили в Science Translational Medicine об ощей чувствительности к лечению у 57% CLL пациентов с CAR терапией и о полной ремиссии у 29%.
Ibrutinib хорошо переносится при оральном применении, ослабляет симптомы и повышает жизнеспособность у пациентов с CLL, но не является излечивающим и требует постоянного лечения в течение жизни. Он редко вызывает полную ремиссию сам по себе. Прием лекарства в течение года позволяет создать оптимальное окно для сбора Т клеток от пациентов и для последующего применения потенциально целительной терапии Т клетками. Следовательно, ibrutinib восстанавливает активность T клеток у пациентов.
Все 10 пациентов, которые получали CTL119 клетки, обнаруживали умеренный cytokine release syndrome (CRS), известный как потенциально летельный тип токсичности, в течение нескольких дней после вливаний; однако, ни для одного не потребовалось лечения с помощью tocilizumab, иммунодепрессанта, который блокирует эффекты воспалительного цитокина IL-6. Все восстанавливались от своего CRS.
CRS может включать в разной степени симптомы, подобные гриппозным, с высокой температурой, тошнотой и мышечными болями, и временными нейрологическими симптомами, включая бредовое состояние, а в более тяжелых случаях, низкое кровяное давление и затруднения дыхания, которые могли потребовать более интенсивного ухода. У одного пациента произошел синдром лизиса опухоли и выздоровление.
Более продолжительное наблюдение показало надежность этих результатов, это может указывать на то, что ibrutinib с CAR терапией может позволить отказаться от хронической терапии.
Note: The University of Pennsylvania has licensed technologies involved in these trials to Novartis. Some of the scientists involved in these trials are inventors of these technologies. As a result of the licensing relationship with Novartis, the University of Pennsylvania receives significant financial benefit, and these inventors have benefited financially and/or may benefit financially in the future.