Кодон преждевременного окончания (PTC) в открытой рамке считывания (ORF) мРНК обычно приводит к возникновению укороченного пептида, к ускоренной деградации мРНК и депрессии общей экспрессии мРНК. Соотв., нонсенс мутации вызывают некоторые из наиболее тяжелых форм наследственных нарушений. Низкого мол. в. лекарство ataluren способствует терапевтической супрессии нонсенс мутаций и, как полагают, обусловливает инсерцию очень похожих (near-cognate) tRNAs в PTCs. Однако, прямые доказательства такой активности отсутствуют. Мы экспрессировали репортеров множественных нонсенс мутаций в клетках человека и дрожжей и идентифицировали аминокислоты, вставляемые, когда PTC занимает ribosomal A сайт в контроле, в обработанных ataluren и обработанных aminoglycoside клетках. Мы установили, что ataluren, скорее всего, целенаправленно воздействует на рибосомы и продуцирует белок полной длины, способствуя вставке near-cognate tRNAs в место нонсенс кодона без видимого эффекта на транскрипцию, процессинг мРНК, стабильность мРНК и белка. Возникающие в результате считываемые белки сохраняют свою функцию м содержат замещающую аминокислоту сходную с той, что возникает в результате эндогенного считывания, а именно Gln, Lys или Tyr в UAA или UAG PTCs и Trp, Arg или Cys в UGA PTCs. Эти инсерции обнаруживают склонность возникать преимущественно в месте неправильного спаривания мРНК;тРНК в кодоне в позициях 1 и 3 и отражают частично использование определенных нестандартных пар оснований, напр., U-G. Сохранение Ataluren's сходной специфичности к инсерции near-cognate tRNA, как это происходит эндогенно имеет важное значение для генерального использования терапевтического подавления нонсенс мутаций.

Translarna (ataluren) является многообещающим лекарством для лечения мышечной дистрофии Дюшена (DMD) и кистозного фиброза. Механизм, ответственный за возникновение DMD, это мутации одиночной пары оснований в ДНК, приводящие к смещению в середину гена преждевременного "стоп" кодона. Этот "стоп сигнал" заставляет аппарат клетки останавливаться преждевременно, давая дефектный белок, которые не может более функционировать. Отсутствие дистрофина в мышечных клетках делает мышечную ткань ломкой и легко повреждаемой.

Группа ученых из University of Massachusetts Medical School и the University of Alabama at Birmingham установили, что Translarna, по-видимому, сообщает клеткам, как обойти стоп сигнал и продолжить продукцию функционального белка.

Как лекарство инструктирует рибосомы, заставляя их встраиваться, где происхродит синтез белка, чтобы пропускать стоп сигналы и продуцировать функциональный белок. Исследователи создали многочисленные преждевременные стоп сигналы в исследуемых генах человека и дрожжей. Они установили, что Translarna действует на рибосомы и приводит к инсерции аминокислоты, сходной с одной из присутствующих в нормальном гене. Исследователи установили, что белки, продуцируемые с помощью Translarna были полной длины и сохраняли др. аспекты нормального синтеза белков.

"Эти результаты подтвердили наши клинические находки, демонстрирующие продукцию функионального белка полной длины при нонсенс мутации в случае Duchenne muscular dystrophy и кистозного фиброза," заявил в пресс-релизе Stuart W. Peltz, PhD, co-founder and CEO of PTC Therapeutics. "Принимая во внимание этот механизм, ataluren открывает потенциал нового терапевтического подхода генетических нарушений со множественными нонсенс мутациями. ”

ACT DMD исследование было организовано в качестве рандомизированного, double-blind Phase 3 испытания (NCT01826487), которое протестировало 228 пациентов в 53 центрах исследования в 18 странах. Участниками были дети от 7 до 16 лет и были разбиты на группы, получающие 40 мг на килограмм веса Translarna (ataluren) в день, или получающие плацебо в течение 48 недель. Результаты, полученные в конце 2015 показали, что лекарство способно вызывать существенный терапевтический эффект по результатам 6 мин. теста на ходьбу, North Star Ambulatory Assessment теста и некоторых др. временных функциональных тестов.

The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) предложил возобновить разрешение на продажу PTC Therapeutics' Translarna (ataluren), в качестве лекарства, проходящего испытания, для лечения ходячих больных с 5 лет и старше, которые имеют nonsense mutation Duchenne muscular dystrophy (nmDMD).

Translarna находящееся на испытании новое лекарство пока не разрешенное Food and Drug Administration (FDA) для лечения DMD, дозволенное в качестве orphan лекарства для DMD, кистозного фиброза и мукоплисахаридоза I (MPS1), которые вызываются дефицитом важного фермента, отвечающего за разрушение побочных продуктов в клетках.

Translarna является мощным восстанавливающим лекарством, делающим возможным формирование нового функционального белка у пациентов с генетическими нарушениями, подобными nmDMD, вызываемым нонсенс мутациями.