Tricyclo-DNA (tcDNA), класс терапевтических средств, известный как антисмысловые олигонуклеотиды (AONs), продемонстрировал высокую степень эффективности и перспективный профиль безопасности в доклиническом исследовании на мышах. Цель исследования состоит в том, чтобы проверить потенциальное использование tcDNA при лечении мышечной дистрофии Дюшенна (DMD).

DMD развивается из-за мутаций в гене DMD, который кодирует белок дистрофин. В частности, мутации, связанные с DMD, происходят в области гена, называемой открытой рамкой считывания (ORF). Гены включают области, называемые экзонами, которые транслируются в белки, а также области, которые не транслируются, называются интронами. Когда ДНК транскрибируется в РНК, все экзоны объединяются, и эта последовательность называется ORF. Другими словами, ORF представляет собой последовательность гена, которая в конечном итоге превращается в белок.

У пациентов с DMD нет функционального белка дистрофина, тогда как у пациентов с другим заболеванием, называемым мышечной дистрофией Беккера (BMD), имеется меньшего размера, но частично функциональный дистрофин. Разница между этими двумя заболеваниями заключается в том, что в DMD мутации находятся в ORF, что приводит к нарушению всей рамки считывания, что приводит к полностью дисфункциональному белку. Пациенты с BMD имеют мутации в не-ORF-части гена, что не полностью разрушает ORF. Это приводит к тому, что у пациентов с BMD имеются менее выраженные симптомы, более медленная прогрессия заболевания и менее тяжелая потеря мышц по сравнению с их аналогами при DMD.

Хотя в настоящее время нет эффективных терапевтических средств для лечения этого заболевания, было показано, что класс соединений, называемых AONs, является многообещающим. AON работают посредством процесса, называемого пропуском экзона. Пропуск эксона - это метод, который используется для того, чтобы заставить клетки "пропустить" ошибочныые или несоответствующие участки генетического кода. Это приводит к образованию меньшего, но функционального белка дистрофина. Но многообещающие, AONs пока не показали значительную эффективность в клинических испытаниях. Несмотря на эти результаты, Администрация США по контролю за продуктами и лекарствами предоставила ускоренное одобрение Exondys 51 Sarepta Therapeutics.

Новый тип AON, называемый tcDNA, уникален и, как было установлено, в значительной степени поглощается многими клетками после введения, что является проблемой для других типов AON. Исследователи показали, что введение tcDNA мышам с мышечной дистрофией приводило к функциональной коррекции и улучшению нейробиологического поведения по сравнению с другими АОН. Одной из важных характеристик tcDNA является то, что она обладает более высокими связывающими свойствами к РНК, что позволяет исследователям использовать меньшее количество этого препарата, сохраняя при этом эффективность. Это может снизить токсичность, наблюдаемую при использовании AON.

Чтобы определить профиль токсичности tcDNA, исследователи изучили терапевтический эффект лечения мышей mdx, мышиной модели DMD, с короткой последовательностью tcDNA.

Во-первых, исследователи продемонстрировали эффективность этой короткой tcDNA, которая восстанавливала экспрессию белка дистрофина в скелетных мышцах, а также в головном мозге. Это коррелировало с улучшением мышечной функции, а также эмоциональным и когнитивным поведением, которое обычно ассоциируется с дефицитом дистрофина.

Затем исследователи оценили токсикологический профиль препарата. Они лечили мышей с кДНК в течение 12 недель в дозе 200 мг / кг / неделю и показали, что, хотя кДНК хорошо переносится, наблюдаются значительные признаки токсичности почечной (почек). Почечная токсичность является известной проблемой, связанной с использованием AONs. Однако, по сравнению с другими АОН, почечная токсичность вследствие tcDNA считается умеренной и в ожидаемом диапазоне для АОН.

Результаты этого исследования показывают, что tcDNA является многообещающим терапевтическим средством для лечения DMD со значительной эффективностью и приемлемым фармакологическим профилем. "Однако значимость tcDNA все еще имеет решающее значение в зависимости от того, насколько хорошо она будет переноситься у людей, и следует быть осторожным до тех пор, пока не будут завершены полные процедурные токсикологические исследования с клиническим кандидатом", - заключили авторы.