Исследователи из Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) идентифицировали терапевтические РНК, которые корректируют ошибки генетического процессинга, приводящего к familial dysautonomia, редкому наследственному нейродегенеративному нарушению. Эксперименты проведены на клетках, собранных от пациентов и на мышах, моделирующих эту болезнь для проверки терапевтической концепции.

Familial dysautonomia (FD), возникает прежде всего у людей, происходящих от евреев Ashkenazi. Она нарушает развитие и функцию автономной нервной системы, вызывая проблемы с непроизвольными телесными функциями, такими как дыхание, переваривание и регуляция кровяного давления.

Такие затронутые носители мутации в гене, наз. IKBKAP, который снижает способность клеток продуцировать белок IKAP. Исследователи использовали синтетические кусочки РНК, которые позволяли клеткам человека и мыши продуцировать нормальные уровни IKAP, несмотря на присутствие болезненной мутации.

РНК-подобные молекулы --известные как antisense oligonucleotide (ASO) -- инъецировали мышам, чьи клетки несли человеческую мутацию IKBKAP, вызывающую FD. Они корректировали ошибки сплайсинга РНК, которые препятствовали у людей с FD продукции достаточных количеств функционального белка IKAP. Лекарства, базирующиеся на тех же ASO могут быть использованы, чтобы преодолеть те же самые мутации у людей с familial dysautonomia, говорит Krainer.

Эти находки сделаны спустя менее двух лет после того, как FDA разрешила nusinersen (продаваемый как Spinraza), ASO, разработанные в лаб. Krainer's в сотрудничестве с Ionis Pharmaceuticals для лечения др. нейродегенеративного нарушения, наз. spinal muscular atrophy (SMA).

В их работе по SMA, команда Krainer's показала, что ASO, разработанные для связывания РНК вблизи сайта сплайсинга, могут исправлять сплайсинг и вызывать продукцию функциональных, полной длины белков. Они использовали ту же самую стратегию в исследовании FD.

Они разработали и скринировали десятки ASOs, которые соединялись с IKBKAP's РНК, предполагая, что один из них будет эффективно восстанавливать нормальный сплайсинг. "Мы использовали ту же самую химию что и при получении Spinraza, поскольку мы знали, что лекарство хорошо переносится и очень эффективно и стабильно в ЦНС," сказал Krainer.

Исследователи продемонстрировали, что когда они используют ASO на мышех, обладающих мутантным геном IKBKAP человека, то они достигают разных тканей, включая и нервную систему и корректируют сплайсинг. Более важно, что они восстанавливают продукцию белка IKAP полной длины.

Необходимо дальнейшее тестирование, чтобы определить, можно ли предложить соотв. ASO для клинических испытаний.