WMZ: Z191701361450 WMR: R209318204033 |
Valosin-containing protein (VCP/p97) inhibitors relieve Mitofusin-dependent mitochondrial defects due to VCP disease mutants. | |
---|---|
In fruit flies modeled with IBMPFD disease, mitochondria (red circles) are severely disrupted. Treatment of VCP inhibitors in these diseased flies reversed mitochondrial damage (green circles). Исследователи из University of California - Los Angeles открыли молекулярную основу и выявили потенциальное лечение для этой неизлечимой болезни, известной как inclusion body myopathy, Paget disease with frontotemporal dementia или IBMPFD. Использовали генетически преобразованных плодовых мушек, имеющих мушиный эквивалент гена этой болезни, а также клетки от людей с IBMPFD, вызывающей клеточные повреждения. Были идентифицированы два соединения, способные обращать вспять эффект IBMPFD-ассоциированных мутаций у мух и в клетках IBMPFD человека. Эти находки подтвердили потенциал стратегии борьбы с IBMPFD и др. дегенеративными болезнями, включая amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
IBMPFD является наследственным заболеванием, затрагивающим мышцы, головной мозг и кости. Большинство людей с этим нарушением обнаруживает прогрессирующую мышечную слабость или миопатию, приводящую к потере подвижности или даже к респираторной недостаточности. Кроме того, развивается деменция, которая преимущественно затрагивает речь и поведение. Нет доступного лечения для сдерживания прогрессирования болезни. Известно, что мутации в гене, кодирующем Valosin-Containing Protein (VSP), вызывают IBMPFD и некоторые формы ALS. Более того, у людей с IBMPFD, митохондрии не продуцируют необходимую энергию. Однако, было неясно, как мутации VSP вызывают нарушения в митохондриях и как эти нарушения приводят к болезни.
Была получена линия плодовых мушек с данной болезнью в их мышцах, что приводило к множественным дефектам, включая гибель мышечных клеток, сходную с таковой у пациентов. Кроме того, появлялись аномально маленькие, фрагментированные митохондрии, признак митохондриального бедствия. Группа исследовала белок, наз. Mitofusin, контролирующий слияние митохондрий, поддерживающий способность митохондрий продуцировать энергию в здоровых клетках. Было установлено, что VSP обычно деградирует Mitofusin, но мутантный VCP аномально гиперактивен и способствует избыточной деградации Mitofusin. Это открытие объясняет, как возникают клеточные повреждения. Наиболее важно то, что мухи, которым скармливали соединения, ингибирующие VCP, обнаруживали реверсию мышечной атрофии и фрагментации митохондрий. Клетки пациентов, обработанные теми же самыми соединениями, обнаруживали сходную позитивную реакцию.
Становится всё яснее, что дефекты слияния митохондрий являются признаком состояний от болезни Паркинсона и болезней сердца до диабета. Стало ясно, как мутантный VCP может вызывать деструкцию клеток при IBMPFD мешая белкам, ответственным за контроль слияния митохондрий. Важно, что ингибиторы VCP м. повернуть вспять патологию IBMPFD у мух и в клетках пациентов. VCP ингибиторы сегодня находятся на клинических испытаниях у раковых больных. Открывается возможность использования ингибиторов VCP для лечения IBMPFD и др. болезней, вызываемых мутациями VCP, таких как ALS, периферическая нейропатия и наследственная спастическая параплегия.
|