WMZ: Z191701361450 WMR: R209318204033 |
Bo Wu, Sapana N. Shah, Peijuan Lu, et al. Long-Term Treatment of Tamoxifen and Raloxifene Alleviates Dystrophic Phenotype and Enhances Muscle Functions of FKRP Dystroglycanopathy. The American Journal of Pathology, 2018; 188 (4): 1069 DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.12.011 | |
---|---|
Стероиды на сегодня единственное доступное лечение для снижения повторяющихся циклов воспаления и прогрессирования болезни, ассоциированное с функциональными повреждениями у пациентов с мышечной дистрофией (MD). Предложен новый подход selective estrogen receptor modulators (SERMs) tamoxifen и raloxifene, который существенно улучшает сердечную, респираторную и скелетно-мышечную функции и увеличивает плотность кости у мышей обоих полов с одним и тем же дефектом гена, как и у некоторых пациентов с MD.
"Наши результаты показали, что имеются два важных преимущества у tamoxifen и raloxifene перед стероидами, которые обнаруживают ограниченный эффект у пациентов с MD. Во-первых, SERMs улучшает и гистологию, и функцию всех мышц; хотя стероиды также улучшают гистологию, но улучшают aryrwb. в значительно меньшей степени. Во-вторых, SERMs повышает плотность кости, тогда как стероиды вызывают остеопороз и повышают риск переломов," объясняет Qi Long Lu.
Мыши, использованные этой работе, имели идентичные дефекты гена и обнаруживали почти те же самые проявления болезни, что и пациенты с MD. Исследователи применяли tamoxifen (2, 10, or 50 mg/kg), raloxifene (50 or 100 mg/kg), или физиологический раствор к мышам с dystroglycanopathy, формой MD, в течение года, начиная с 3- нед. возраста.
Исследователи обнаружили несколько индикаторов, которые tamoxifen и raloxifene задерживают или даже останавливают прогрессирование болезни. В течение месяца лечение с помощью SERM снижало мышечную патологию с достоверным уменьшением количества дегенерирующих волокон. Спустя год контрольные мыши обнаруживали высокую вариабельность в отношении размера волокон с фокальными воспалительными инфильтратами, но эти дистрофические проявления были tytt значительными поле действия tamoxifen или raloxifene. Заметно снижалось накопление коллагена в ножных мышцах по сравнению с контролем. Важно, что лечение с помощью SERMs четко уменьшало мышечные повреждения и усиливало функцию как респираторных, так и сердечных мышц, помимо мышц конечностей.
Наблюдались и др. преимущества. Контрольные мыши обнаруживали прогрессивную дегенерацию мышц и регенерацию в диафрагме, что сопровождалось усилением фиброза и инфильтрации, а также достоверно нарушалось дыхание. И tamoxifen, и raloxifene устраняли фокальные инфильтрации и снижали степень фиброза в диафрагме, увеличивали её массу и улучшали дыхание. "Оба воздействия улучшали также плотность кости тибии и фемура, уменьшая риск переломов, главное направление борьбы при MD ," добавляет Bo Wu.
Эти гистологические изменения сопровождались функциональными улучшениями. Напр., лечение SERM улучшало силу сжатия мышц передних и задних конечностей и улучшало способность к бегу в зависимости от дозы.
Связанные с полом различия в эффектах tamoxifen и raloxifene могут служить оправданием, если лекарства будут использованы клинически для MD. Это не удивительно, поскольку SERMs действует на рецепторы эстрогенов и взаимодействует, как агонистами, так и антагонистами рецепторов эстрогенов.
"SERM терапия обладает более значительным потенциалом по задержке или остановке прогрессирования MD. Избирательное использование tamoxifen и raloxifene у мужчин и женщин с MD является привлекательной и реалистичной альтернативой стероидам," отмечает Dr. Lu. Детальный анализ побочных эффектов и преимуществ станет основой для ранних клинических испытаний.
|