Rett синдром является тяжелым заболеванием у девочек, для которого на сегодня не существует специфичного для болезни лекарства," говорит Lieselot Carrette. "Целенаправленное воздействие на первопричину, как ожидается, будеть давать лучший результат, чем обращение к её более нижестоящим эффектам.

Lee добавляет, "Подход, описанный в нашей работе, обладает преимуществом в том, что каждый пациент д. получать лечение от своих собственных клеток. Но такое лечение д. базироваться на процессе так, наз. инактивации X-хромосомы. Нашей целью является раскрытие неактивной X и восстановление экспрессии хорошей копии гена."

Женщины несут две копии Х хромосомы, но внутри каждой клетки активна только одна копия, другая замалчивается с помощью молекулы РНК, наз. Xist. Какая копия окажется активной и в какой клетке определяется случайно во время эмбрионального развития. Поскольку X-сцепленные нарушения вызывают симптомы только у мужчин, которые несут одиночную Х хромосому, то женщимны, могут быть затронуты, если мутация находится в доминантном гене на активной Х хромосоме.

Мутация, приводящаяя к синдрому Rett затрагивает ген Х хромосомы, кодирующий белок, наз. MECP2, который важен для нормального развития нейронов. Поскольку мужчины, несущие эту мутацию погибают вскоре после рождения, девочки выглядят нормальными в первые годы жизни. Но их физическое и умственное развитие замедляется и затем регрессирует, привордя совокупности симптомов, описанных Carrette как "напоминающие комбинацию аутизма, церебрального паралича, болезни Паркинсона, эпилепсии и тревожных расстройств. "Если женщины с синдромом Rett ложивают до 50 лет, то они требуют круглосуточной заботы и помощи. Заболевание является второым после болезни Дауна, как наиболее распространенная причина тяжелой умственной отсталости у женщин.

Возможность реактивирования здоровой Х хромосомы нуждается в преодолении двух препятствий -- множественных процессов, участвующих в удержании хромосомы неактивной, и потенциальных токсических эффектах. Коллектив Massachusetts General Hospital (MGH) целенаправленно воздействовал как на саму Xist молекулу, так и на процесс замалчивания генов с помощью метилирования, комбинируя Xist-связывающие антисмысловые олигонуклеотиды-- a синтетическую нить нуклеиновых кислот, которая связывается с и деградирует молекулу РНК -- с разрешенным FDA ингибитором метилирования, наз. 5-aza-2'-deoxycytidine (Aza), составляя подход "dual modality". Их эксперименты на двух линиях мышей -- каждая с разным способом определениия, осуществляется ли экспрессия гена с активной или неактивной Х хромосом -- показали, что комбинированое лечение увеличивало экспрессию MECP2 с неактивной хромосомы в 30000-раз, в зависимости от продожительности лечения.

Поскольку ранняя работа коллектива из MGH установила, что мыши, лишенные экспрессии Xist обнаруживают в своей крови рак, то Carrette с коллегами исследовали потенциальную токсичность супрессии экспрессии Xist только в головном мозге. Самки мыши без экспрессии Xist в головном мозге выглядели здоровыми, с небольшой и варьирующей реактивацией дремлющей Х хромосомы. Но воздейстстиве на этих мышей Aza привело к достоверным уровням реактивации. Поскольку длительное воздействие Aza, как известно, токсично, то животные подвергались воздействию три раза в течение недели, что не вызывала токсических эффектов.

Lee говорит, "Наш подход по реактивации генов в неактивной Х хромосоме может быть применен и при др. Х=сцепленных нарушениях -- включая ломкую X, CDKL5 нарушения и ряд др. синдромов, связанных нейральным развитием. Для Rett Syndrome мы активно разрабатывали подход two-modality however, но мы нуждаемся в др. мышиной модели для тестирования лекарств по реактивации. Это активная область исследований и наши предварительные данные показывают, что полная экспрессия белка MECP2 не требуется для снижения симптомов. Т.о., мы полны оптимизма, что наш подходв в конечном итоге предоставит значимое лечение для пациентов, но предстоит ещё много работы."

Carrette добавляет, "Антисмысловые олигонуклеотиды как лекарство очень избирательны, поэтому они д. в точности соответствовать своей мишени молекуле РНК, это снижает шансы эффектов вне мишени, и поскольку Xist выполняет очень специфическую роль в инактивации X, то др. клеточные процессы не д. быть нарушены. Ингибитор метилирования Aza является менее избирателным, но синергично продуцируется в комбинации с Xist антисмысловым лекарством, аозволяя нам использовать относительно низкие дозы, это делает комбинацию вполне выполнимой.