Посещений:
АСТМА



Оценка терапевтического потенциала SPLUNC1

Tongde Wu, Julianne Huang, Patrick J. Moore, et al. Identification of BPIFA1/SPLUNC1 as an epithelium-derived smooth muscle relaxing factor. Nature Communications, 2017; 8: 14118 DOI: 10.1038/ncomms14118

Nina Kim, Thomas H. Thatcher, Patricia J. Sime, Richard P. Phipps. Corticosteroids inhibit anti-IgE activities of specialized proresolving mediators on B cells from asthma patients. JCI Insight, 2017; 2 (3) DOI: 10.1172/jci.insight.88588

Исследователи использовали культуры клеток от пациентов с астмой и установили, что:
  • Omega-3 продукт жирной кислоты может снижить производство IgE, антителЮ которые вызывают аллергические реакции и симптомы астмы у людей в случае умеренной астмы;
  • Но у пациентов с тяжелой астмой, когда используются высокие дозы оральных стероидов, omega-3 жирные кислоты менее эффективны, поскольку кортикостероиды блокируют благоприятные эффекты.
  • Проф. Richard P. Phipps и его лаб. ранее показали, что определенные жирные кислоты, содержащиеся в рыбьем жире регулируют функцию иммунных клеток (B клеток).
    Люди с астмой обнаруживают дисбаланс между молекулами, которые гасят воспаление и теми, что усиливают воспланеие. Используя стероиды в качестве лечения, контролирующего воспаление, облегчающего симпотомы, но не лечашие лежащую в основе болезнь.
    Phipps и его группа собрали кровь от 17 пациентов в UR Medicine's Mary Parkes Asthma Center и изолироали их B иммунные клетки в лаб., чтобы исследовать влияние чистых, происходящих из omega-3 продуктов на IgE и др. молекулы, которые вызывают болезнь. Сравнивали результаты от 17 пациентов с клетками крови здоровых доноров.
    Большинство пациентов, согласивщихся на это исследование, принимали кортикостероиды в форме пилюль или ингаляций, в зависимости от тяжести астмы.Результаты показали, что все они отвечали на omega-3 жирные кислоты в определенной степени, на что указывало снижение уровней антител IgE. Но неожиданно, клетки от небольшой подгруппы пациентов, которые принимали стероиды орально, оказались менне чувствительны к воздействию omega-3.
    Стероиды обычно очень эффективное средство при астме. Однако, очевидно. что если кортикостероиды используются постоянно, то в некоторых случаях стероиды некоторую естественную природную способность бороться с воспалением, вызываемым астмой.
    Открытие URMC совпало с исследованием, показавшим, что пренатальное воздействие рыбьим жиром снижает риск одышки и астмы у детей. Рыбий жир, использованный в качестве пищевой добаки при исследовании NEJM был специального высорко качественного приготовления -- и потребители должны были пользоваться с осторожностью при покупке рыбьего жира, поскольку не все они одно и то же.
    "Вы действительно нуждаетесь в высокого качества, стандартизированном материале, которые готовится и хранится правильно, прежде чем сравнивать результаты одного исследования с др. ," говорит Phipps. "В нашем исследовани использовался чистый, биологически активный продукт рыбьего жира, известный как 17-HDHA, aи мы получили четкие доказательства, почему потребеление высокого качества рыбьего жира является полезным." Omega 3 полиненасыщенные жирные кислоты, как было установлено, оказывают наиболеьший лечебный эффект. Будучи переваренным он превращается в специальные pro-resolving медиаторы, которые сдерживают воспаление без супрессии иммунной системы. Они обнаруживаются в пище, такой как льняное масло, лосось, тунец, анчоусовые и грецкий орех.

    Robert Tarran, PhD, адъюнкт-профессор медицины и член UNC Marsico Lung Institute, первоначально занимался изучением кистозного фиброза и хронической обструктивной легочной болезни. Но после идентификации белка -- SPLUNC1 -- он вместе с коллегой Steve Tilley, MD, UNC адъюнкт-профессором медицины задались вопросом о его возможной роли при астме.
    Первоначально были измерены уровни SPLUNC1 в выборках из воздушных путей от астматиков и нормальных добровольцев в UNC Center for Environmental Medicine, Asthma, and Lung Biology. Было установлено. что уровни SPLUNC1 были заметно снижены у людей, страдающих астмой.
    Используя мышиные модели, которым давали аллергены, были сходны с людьми, страдающими от астмы. Было установлено, что уровни SPLUNC1 истощены в воздушных путях, как и у людей с астмой, и что восстановление SPLUNC1 устраняет гиперчувствительность воздушных путей, являющуюся кардинальным свойством астмы. В лаб. Tarran's установлено, что SPLUNC1 может регулировать сокращения гладких мышц воздушных путей, предупреждая поступление в гладкие мышцы кальция, это объясняет механистически, как дефицит этого белка может приводить к повышенной чувствительности воздушных путей.
    Эпителиальные клетки, выстилающие воздушные пути, продуцируют белок SPLUNC1. Было установлено, что этот белок, который действительно выключается при избыточном воспалении, необходим, чтобы вызывать реляксацию мышц. Это важный фактор реляксации мышц, который отсутствует у пациентов с астмой.
    Потенциальной терапией для астмы д. быть восполнение или всего белка или части белка, который может доставляться с помощью распылителя или ингалятора.
    Затраты на астму в системе здравоохранения в США очень большие. Большинство в качестве терапии астмы использует ингаляторы. Получено лишь немного новых лекарственных средств от астмы в последние 10 или 20 лет и они всё ещё в стадии проверки. Данный белок может стать потенциально новой мишенью. Matt Redinbo, PhD, проф. биохимии и биофизики, микробиологии и иммунологии в UNC School of Medicine, идентифицировал кристаллическую структуру SPLUNC1, это стало ключом к разработке новых ступеней данного исследования.
    Зная кристаллическую структуру белка, возможно найти активный сайт белка, который отвечает за контракции гладких мышц. Tarran и Tilley получили в поддержку грант от National Institutes of Health для изучения этой гипотезы у пациентов.
    Были изучены на пациентах корреляции уровней SPLUNC1 с гиперреактивностью воздушных путей. Предпринята попытка понять, как этот белок действует. Имеются несколько путей для дальнейших исследований: расширение клинических исследований, разработка лекарств в исследованиях на мышах, и изучение лежащих в основе биологических процессов у людей при астме.
    "Если мы сможем в дальнейшем установить, что SPLUNC1 является тем ускользающим происходящим из эпителия фактором реляксации, который в дефиците у астматиков, тогда мы сможем начать работать в поисках пути восстановления уровней SPLUNC1 у пациентов как нового лечебного средства против астмы," говорит Tilley. "Я полагаю, что вместе с исследователями Drs. Neil Alexis, Ilona Jaspers и David Peden в нашем центре мы сможем определить клиническое значение и терапевтический потенциал SPLUNC1 при астме."