Исследователи из University of Pennsylvania изучали сколь долго воздействие лекарств, подобных кокаину, никотину, и назначение опиоидов влияет на головной мозг и как эти изменения способствуют рецидиву у тех, кто отказался от наркотиков.

"Я заинтересовался, как функционирует головной мозг в период воздержания от приема кокаина и др. лекарств и как нервные адаптации в головном мозге способствуют возвращению к хроническому приему наркотиков," объяснил Heath Schmidt . "В отличие от клинической перспективы, где предлагается лекарственное лечение для предотвращения рецидивов, нашей целью стало использование животных моделей с рецидивами, чтобы идентифицировать новые медикаментозные воздействия для лечения зависимости от кокаина."

Schmidt с колл. предположили существование нейральных механизмов и нейральных рефлекторных дуг (circuits) в головном мозге, которые играют роль в поиске пищи, которые могут перекрываться с ключевыми механизмами лекарственной зависимости. Проведя различные эксперименты, они установили, что лекарства, которые активируют рецепторы для glucagon-like peptide 1 (GLP-1), гормона, снижающего потребление пищи и уровни глюкозы в крови, могут действительно снижать сильное желание поиска кокаина. Более того имеются некоторые разрешенные FDA медикаменты, используемые для лечения диабета и ожирения, которые уже нацелены на GLP-1 рецепторы.

"Одним из первых вопросов стал -- действительно ли кокаин прежде всего воздействует на циркулирующие в крови уровни метаболических факторов, подобных leptin, insulin, GLP-1, которые, как известно, регулируют потребление пищи?" заявил Schmidt.

Исследователи получили ответ в ходе простого эксперимента на модельных крысах: пробы крови спустя 21 после приема кокаина выявили пониженные уровни гормона GLP-1. Клетки, синтезирующие и высвобождающие этот гормон обнаружены в тонком кишечнике, имеется также источник в головном мозге , наз. nucleus tractus solitarius.

"Стало ясно, что GLP-1 действительно играет роль в модуляции обусловленного кокаином поведения?"

Поэтому исследователи сконцентрировались на GLP-1 рецепторах и лекарствах, которые активируют их, известных как агонисты рецепторов. Чтобы определить эффективность подходящих лекарственных средств, Schmidt с коллегами использовали модельных крыс с рецидивами наркотической зависимости. В течение 3-х недель крысам внутривенно вводили кокаин с такой частотой, которая была для них желательной. В среднем животные получали 28 инъекций кокаина ежедневно.

Ученые затем удаляли кокаин из раствора в течение определенного периода. "В тот момент, когда мы полагали, что присутствие лекарства устранено," говорит Schmidt. "Мы затем восстанавливали лекарственную зависимость путем возобновления инъекций крысам, чтобы лекарство само или сигналы, сопровождающие его инъекции, такие как свет, действовали, when the lever gets pressed."

Крысы снова достигали депрессивного уровня от высоких доз, указывающего у них на лекарственную зависимость -- сходное с рецидивом к наркоманов.

Исследователи затем предварительно обрабатывали животных одним из разрешенных FDA лекарств, предназначенных для лечения диабета и ожирения, Exendin-4, чтобы определить, действительно ли он может сни жать или также блокировать зависимость от кокаина. Результаты показали достоверное снижение отягощенности и зависимости от наркотика, как после острых инъекций кокаина, так и при возобновлении средовых сигналов во время отказа от наркотика.

"Это указывает на то, что Exendin-4 может блокировать эффекты самого кокаина, а также внешние стимулы, ранее привязанные к приему кокаина," отмечает Schmidt. "Это первая демонстрация, что система GLP-1, и лекарства, воздействующие целенаправленно на эту систему в принципе могут играть важную роль в зависимости и рецидивах этой зависимости от кокаина. Др. действительно интересным аспектом стали дозы."

Агонисты рецептора GLP-1, как известно, вызывают тошноту и рвоту при довольно высоких дозах у пациентов с диабетом и ожирением, что и используется, поэтому Schmidt с коллегами решили определить, что причина снижения зависимости к кокаину не связана с тошнотой у животных. Они идентифицировали дозы, которые снижают зависимость от кокаина и не дают побочных эффектов. В следующем эксперименте вводили агонист GLP-1 непосредственно в головной мозг. Итак, эти находки показали, что низкие дозы агониста рецептора GLP-1 могут избирательно редуцировать зависимость от кокаина, не вызывая тошноты.

В качестве финальной ступени исследователи изолировали путь головного мозга, способный поддерживать передачу сигналов GLP-1, используя флуоресцентную окраску для отслеживания, где лекарство действительно оказывается в теле после его введения.

"Мы впервые установили, что центральная передача сигналов GLP-1 играет важную роль в кокаиновой зависимости," объясняет Schmidt. "Мы смогли идентифицировать системные и внутричерепные дозы агонистов рецепторов GLP-1, снижающие кокаиновую зависимость и не вызывающие побочных эффектов и мы полагаем. что если усилить передачу сигналов GLP-1 в головном мозге в целом, то можно будет снижать кокаиновую зависимость и её рецидивы у людей." Чтобы начать проверку этого, команда Schmidt's в сотрудничестве с исследователями из Yale University осуществляет проверку эффективности этих лекарств в популяции людей, зависимых от кокаина.

Кроме того, они полагают, что лекарства могут действовать не только на зависимость к кокаину. Но для этого необходимы соотв. исследования. "Мы знаем очень мало о системе GLP-1 в головном мозге ," говори он. "Какова в точности эта цепочка в головном мозге? Является ли эта передача сигналов той же самой, что обеспечивает потребление пищи или слегка отличается? Изменяет её кокаин каким-то образом? Мы работаем над этим."