Christophe Massard сообщил на симпозиуме о результатах фазы I клинического испытания у 103 пациентов, оказалось, что лекарство LY3039478 успешно ингибирует путь передачи сигналов Notch у пациентов с альтерациями белка Notch.

Пациенты, участвовавшие в испытании, имели ряд раковых опухолей, включая рак груди, толстой кишки, слюнных желез и саркому, все были довольно продвинутыми и у них начинали обнаруживаться признаки метастазирования. После лечения с помощью LY3039478, опухоль сжималась у одного пациента с раком груди болезнь стабилизировалась и перестала прогрессировать у др. 29 пациентов. Кроме того, при PET сканировании обнаружено сжатие опухоли у пациента с adenoid cystic carcinoma и у пациента с testicular cancer.

Предполагается, что путь передачи сигналов Notch играет роль, способствуя росту, делению и распространению раковых клеток; он также участвует в ангиогенезе, процессе формирования новых кровеносных сосудов для снабжения опухоли, а также в возникновении резистентности к химиотерапии. Передача сигналов Notch, которая становится беспорядочной из-за мутаций в белке Notch, обнаруживается в ряде раковых опухолей.

Путь передачи сигналов Notch использует 4 Notch рецептора (NOTCH1, 2, 3 и 4) -- которые передают сообщения через мембрану клетки. LY3039478 способен подавить все 4 рецептора. Результаты этой фазы I испытания подтверждают, что LY3039478 оказывает эффект на опухоли, как и ожидалось, путем подавления передачи сигналов Notch, и тем самым препятствует росту и пролиферации раковых клеток.

Противораковые свойства Notch были отмечены ранее в отношении лимфомы и редких форм рака. Однако, из-за токсичности в ЖКТ, разработка Notch-inhibition ингибиторов была приостановлена. В данном случае работали в тесном контакте со специалистами гастроэнтерологами для устранения токсичных эффектов лекарства.

Побочные эффекты лекарства поддавались управлению, наиболее распространена диарея (у 48% пациентов), рвота (40%), тошнота (38%), потеря сил (25%) и снижение аппетита (21%). Др. менее распространенные побочные эффекты включали потерю веса, сухость кожи и рта и потеря волос.

Клинические испытания также установили, что рекомендованные дозы для фазы II клинических испытаний 50 mg 3 раза в неделю в течение 28 days, повторяли до тех пор, пока болезнь не начинала прогрессировать. Лекарство принималось орально.

Испытания показали, что LY3039478 успешно подавляет беспорядоченную передачу сигналов Notch, приводя к обнадеживающим признакам активности при некоторых далеко зашедших опухолях и метастатических раках. Его использование имело положительный эффект у пациентов с некоторыми редкими раковыми опухолями, такими как adenoid cystic carcinoma.

Фаза I испытаний продолжается, планируется исследовать это лекарство в комбинации с др. противораковыми соединениями, такими как taladegib (при раке груди), abemaciclib (при раке толстой кишки), cisplatin (cholangiocarcinoma) и gemcitabine и carboplatin (саркомы мягких тканей).