Type 1 диабет вызывается деструкцией инсулин продуцирующих β клеток поджелудочной железы с помощью своих собственных Т клеток.

Установлено, что иммунная система диабетических мышей и человека лишена супрессорного белка, наз. programmed death ligand 1 (PD-L1), который обычно удерживает активность Т клеток под контролем. keeps T cell activity in check. Повышение уровней PD-L1 в иммунных стволовых клетках восстанавливает способность таких клеток приручать Т клетки в культуре и предупреждать гипергликемию при переносе диабетическим мышам.

PD-L1 вообще-то хорошо известен как мишень при иммунотерапии рака, с помощью твк наз. checkpoint ингибиторов, которые пытаются остановить его иммуно-супрессирующую активность. Белок работает путем соединения со своим рецептором (PD-1) на T клетках, который, в свою очередь, предупреждает эти клетки от пролифераци и становления излишне деструктивными во время иммунной реакции. Некоторые опухоли продуцируют большие количества PD-L1, чтобы избежать аннигиляции с помощью T клеток.

"В редких случаях, люди, которые подвергаются действию одной из таких иммунотерапий, могут развивать диабет в течение нескольких недель или месяцев," говорит Mark Atkinson. При сопоставлении этих сообщений с открытием, что генетический нокаут PD-L1 у мышей с диабетом приводит к ухудшению и ускорению болезни, не удивительно, что PD-L1 привлекает к себе огромный интерес," добавляет он.

Paolo Fiorina проявляет интерес к checkpoint регуляторам. Его команда предлагает использовать аутологические hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) в качестве лечения пациентов с type 1 диабетом, когда они установили, что PD-L1 является, скорее всего, медиатором в этих клетках естественных иммуно-супрессирующих эффектов.

Здесь Fiorina и его команда установили, что PD-L1 необычно низок в HSPCs от нежирных диабетических (NOD) мышей - моделирующих type 1 диабет - и от пациентов с болезнью. Они полагают, что повышение уровней PD-L1 в таких клетках может сделать лечение с помощью HSPC блее эффективным.

Исследователи сначала тестировали свою идею на мышиных клетках, генетически преобразуя их на продукцию большего количества PD-L1, и смешивали их с Т клетками в присутствии β клеточного антигена. По сравнению с совместным культивированием Т клеток с немодифицированными HSPCs, совместное культивирование с генетически модифицированными клетками давало меньше Т клеток, которые экспрессировали воспалительные цитокины в ответ на действие антигена.

Более того, перенос генетически преобразованных HSPCs в NOD мышей с гипергликемией вследствие type 1 диабета, приводил к специфическому переносу клеток в поджелудочную железу, где они снижали воспаление островков (место расположения β клеток). Это приводило к долговременному восстановлению нормальных уровней глюкозы в крови. Др. иммунные реакции животных были не затронуты.

Исследователи также показали, что они могут увеличить уровни PD-L1 в HSPCs мышей и человека фармакологически, используя коктейль из малых молекул. Подобно генетически преобразованным клеткам, такие HSPCs могут иммуносупрессировать Т клетки в культуре и в случае мышиных клеток, они могут восстанавливать нормальные уровни глюкозы in vivo посредством менее эффективно измененных, чем генетически преобразованные клетки.

Фармакологические манипуляции "безусловно надежнее", чем базирующаяся на ретровирусах генотерапия, которая может вызывать токсические мутации, объясняет Fiorina. Но генетические подходы являются "стабильными, долговременными и очень мощными," говорит он.

Кстати существует приблизительно "700 способов, с помощью которых вы можете предупредить или обратить диабет у NOD мышей, "говорит Atkinson, но "не существует пути . . . , чтобы предупредить или устранить type 1 диабет у людей." Он полагает, что это из-за того, что сходство между мышами и человеком в отношении PD-L1 и эффекты подавления PD-1 у раковых пациентов, эти молекулы "д. быть важны для человека." Fiorina уже планирует ст. клинических испытаний.