Медицинская фармакология наука о химических соединениях (лекарствах), которые взаимодействуют с телом человека. Эти взаимодействия подразделяются на два класса:

фармакодинамика - эффекты лекарства на тело и

фармакокинетика - ответный способ действия тела на лекарство в течение времени (т.e. абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция).

Наиболее распространенные пути, с помощью которых лекарства могут осуществлять свои эффекты показаны на Рис. Немногие лекарства (напр., активированный древесный уголь, осмотические диуретики) действуют действительно в соответствии с их физико-химическими свойствами и это называется неспецифическим действием лекарства. Некоторые лекарства действуют как ложные субстраты или ингибиторы определенных транспортных систем (внизу справа) или энзимы (внизу слева). Однако, большинство лекарств осуществляет свои эффекты, действуя на специфические белковые молекулы, обычно расположенные в клеточной мембране. Такие белки называются рецепторами ( ), и они обычно реагируют на эндогенные химические вещества в теле. Эти химические вещества являются или субстанциями синаптических трансмиттеров (вверху слева) или гормонами (вверху справа). Напр., ацетилхолин является субстанцией трансмиттером, высвобождаемым окончаниями двигательных нервов; он активирует рецепторы скелетных мышц, инициируя последовательность событий, которые приводят к сокращению мышц. Химические вещества (напр., ацетилхолин) или лекарства, которые активируют рецепторы и продуцируют реакцию называются агонистами( ). Некоторые лекарства, называемые антагонистами ( ), вступают в соединение с рецепторами, но не активируют их. Антагонисты уменьшают вероятность того, что субстанция трансмиттера (или другого агониста) взаимодействуя с рецептором, будет редуцировать или блокировать его действие.

Активация рецепторов с помощью агониста или гормона связана с физиологическими или биохимическими реакциями с помощью трансдукционных механизмов (нижняя часть рисунка), которые часто (но не всегда) используют молекулы, называемые 'вторичными мессенджерами' ( ).

Взаимодействие между лекарством и сайтом связывания рецептора зависит от комплементарности 'подогнанности' двух молекул. Чем теснее соответствие, тем большее количество мостиков (обычно не ковалентных), тем сильнее будут притягивающие силы между ними и тем выше будет сродство между лекарством и рецептором. Способность лекарства комбинироваться с одним определенным типом рецептора называется специфичностью. Нет лекарств действительно специфичных, но многие обнаруживают относительно избирательное действие к одному типу рецептора.

Лекарства, предписываются для получения лечебного эффекта, но они часто вызывают дополнительные нежелательные эффекты, которые варьируют в пределах от безобидного (напр., легкая тошнота) до фатального (напр., апластическая анемия).

Receptors

Это белковые молекулы, которые обычно активируются с помощью трансмиттеров или гормонов. Многие рецепторы сегодня клонированы и их определены их аминокислотные последовательности. Четыре основных типа рецепторов представлены ниже.

1 Агонистом (лигандом)-управляемые ионные каналы состоят из белковых субъединиц, которые образуют центральную пору (напр., никотиновый рецептор, рецептор γ-aminobutyric acid (GABA).

2 C G-белком-сцепленные рецепторы (см. ниже) составляют семейство рецепторов с 7 пронизывающими мембрану витками. Они сцеплены (обычно) с физиологическими реакциями на вторичные мессенджеры.

3 Ядерные рецепторы для стероидных гормонов и тироидных гормонов присутствуют в клеточном ядре и регулируют транскрипцию и т.о., синтез белка.

4 C киназой сцепленные рецепторы являются поверхностными рецепторами, которые обладают (обычно) внутренне присущей тирозин киназной активностью. Сюда входят рецепторы для инсулина, цитокинов и факторов роста.

Субстанции трансмиттеров являются химическими веществами, высвобождаемыми нервными окончаниями, которые диффундируют через синаптическую щель и соединяются с рецепторами. Такое связывание активирует рецепторы за счет изменения их конформации и запускает последовательные синаптические события, приводящие, напр., к сокращениям мышц или секреции железами. После своего освобождения трансмиттер инактивируется (слева на рисунке) с помощью энзимов деградации (напр., ацетилхолина) или повторно используется (напр., норэпинефрин [noradrenaline], GABA). Многие лекарства действуют путем или уменьшения или усиления синаптической передачи.

Гормоны являются химическими веществами, высвобождаемыми в кровоток; они осуществляют свои физиологические эффекты на ткани, обладающие необходимыми специфическими рецепторами гормонов. Лекарство может взаимодействовать с эндокринной системой путем ингибирования (напр., анти-тиреоидные средства) или усиления (напр., принимаемые орально антидиабетические лекарства) высвобождения гормона. Другие лекарства взаимодействуют с гормональными рецепторами, которые могут быть т.о., активированы (напр., стероидные противовоспалительные лекарства) или заблокированы (напр., антагонисты эстрогена). Локальные гормоны (autacoids), такие как гистамин, серотонин (5-hydroxytryptamine, 5HT), кинины и простагландины, высвобождаются при патологических процессах. Эффекты гистамина могут быть иногда блокированы с помощью антигистаминов и лекарств, которые блокируют синтез простагландинов (напр., аспирин), широко используются в качестве противовоспалительных агентов.

Transport systems

Мембраны липидных клеток создают барьер для транспорта гидрофильных молекул в или из клетки.

Ионные каналы являются селективными порами в мембране, которые делают возможным перенос ионов вдоль их электрохимического градиента. Открытое или закрытое состояние этих каналов контролируется или с помощью мембранного потенциала (управляемые эл. напряжением каналы) или с помощью субстанций трансмиттеров (лигандами контролируемые каналы). Некоторые каналы (напр., Ca²⁺ каналы в сердце) управляются и напряжением и трансмиттерами. Управляемые напряжением каналы для натрия, калия и кальция имеют одну и ту же базовую структуру и существуют подтипы для каждого из отличающихся каналов. Важными примерами лекарств, действующих на контролируемые напряжением каналы, являются блокаторы кальциевых каналов, которые блокируют L-типа кальциевые каналы в сосудистых гладких мышцах и сердце и локальные анестетики, блокирующие натриевые каналы в нервах. Некоторые противосудорожные средства и некоторые антиаритмические средства также блокируют Na⁺ каналы. Нет клинически пригодных лекарств, действующих преимущественно на контролируемые напряжением K⁺ каналы, но принимаемые орально противодиабетические лекарства действуют на разного типа K⁺ каналы, которые регулируются внутриклеточным аденозин трифосфатом (АТФ).

Процессы активного транспорта используются также используются для переноса субстанций против их концентрационных градиентов. Они используют и нуждаются в метаболической энергии. Два примера представлены ниже.

1

Натриевый насос. Он выталкивает Na⁺ ионы изнутри клетки с помощью механизма, который получает энергию от АТФ и использует энзим adenosine triphosphatase (ATPase). Носитель сцеплен с переносом ионов K⁺ в клетку. Кардиальные гликозиды действуют путем ингибирования Na⁺/K⁺-ATPase. Процессы транспорта Na и/или Cl в почках подавляются некоторыми диуретиками (мочегонными).

2

Транспорт норэпинефйрина. Трициклические антидепрессанты пролонгируют действие норэпинефрина путем блокирования его повторного использования окончаниями центральных нервов.

Enzymes

Существуют каталитические белки, которые увеличивают скорость химических реакций в теле. Лекарства, которые действуют, подавляя энзимы, включают : анти-холинэстеразы, которые усиливают действие ацетилхолина; ингибиторы карбонангидраз, которые являются диуретиками (т.e. увеличивают выделение мочи); ингибиторы моноамин-оксидаз, которые являются антидепрессантами; и ингибиторы циклооксигеназ (напр., аспирин).

Second messengers

Имеются химические вещества, чья внутриклеточная концентрация увеличивается или реже снижается в ответ на активацию рецептора агонистом и которые запускают процессы, которые в конечном итоге вызывают клеточные реакции. Наиболее изученными вторичными мессенджерами являются: ионы Ca²⁺, циклический аденозин монофосфат (cAMP), инозитол-1,4,5-трифосфат (InsP) и diacylglycerol (DG). cAMP образуется из АТФ с помощью энзима adenylyl cyclase 3, когда, напр., стимулируются β-adrenoceptors. cAMP активирует энзим (protein kinase A), который фосфорилирует белок (энзим или ионный канал) и приводит к физиологическому эффекту.

InsP3 и DG образуются из мембранного phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate за счет активации phospholipase C. Оба мессенджера могут подобно cAMP, активировать киназы, но, InsP₃ делает это косвенно, путем мобилизации внутриклеточных хранилищ кальция. Некоторые мускариновые эффекты ацетилхолина и α₁-adrenergic эффекты участвуют в этом механизме.

G-proteins

С G-белком-сцепленные рецепторы характеризуются своей реакцией именно связью с семейством регуляторных guanosine triphosphate (GTP)-связывающих белков (G-белков). Комплекс рецептор-агонист вызывает конформационные изменения в G-белке, заставляя его α-субъединицу связывать GTP. Комплекс α-GTP диссоциирует от G-белка и активирует (или игнгибирует) в мембране энзим или канал. Сигнал к энзиму или каналу заканчивается, поскольку α-GTP обладает внутренне присущей GTPase активностью и выключает саму себя путем гидролиза GTP на guanosine diphosphate (GDP). α -GDP затем повторно ассоциирует с β γ субъединицами G-белка.

(Medical Pharmacology at a Glance, Eighth Edition. Michael J. Neal. © 2016 by John Wiley & Sons, Ltd. Published 2016 by John Wiley & Sons, Ltd. Companion website: www.ataglanceseries.com/pharmacology)